Sicherheit und Verträglichkeit von aufsteigenden Einzel- und Mehrfachdosen von GATE-101 bei normalen menschlichen Freiwilligen

Einschlusskriterien:

1. Normale, gesunde freiwillige männliche und weibliche Probanden
2. Im Alter von 18 bis 40 Jahren

3. Für weibliche Probanden muss eine der folgenden Voraussetzungen erfüllt sein:

   • Chirurgisch steril oder mindestens 2 Jahre in den Wechseljahren, bestätigt durch follikelstimulierendes Hormon (FSH) beim Screening-Besuch, oder,
   • Im gebärfähigen Alter muss der Proband ab dem Datum des Screenings bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Muss innerhalb von 24 Stunden vor der Dosierung einen dokumentierten negativen Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Wenn als steril oder postmenopausal gemeldet, wird dies durch FSH bestätigt.

4. Für männliche Probanden muss eine der folgenden Bedingungen erfüllt sein:

   • Chirurgisch steril
   • Wenn nicht chirurgisch steril, dann Verwendung einer akzeptablen Form der Empfängnisverhütung (Kondom) ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Männlichen Probanden wird dringend empfohlen, weibliche Partner über die Notwendigkeit einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während dieses Zeitraums zu informieren.
5. Body-Mass-Index (BMI) < 30
6. Klinische Laborwerte < 2-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant erachtet.
7. Fähigkeit, die Anforderungen der Studie zu verstehen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die Studienbeschränkungen einzuhalten und zuzustimmen, für die erforderlichen Bewertungen zurückzukehren.

Ausschlusskriterien:

1. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis oder andere andauernde Infektionskrankheiten
2. Hinweise auf Alkoholmissbrauch (mehr als 4 Einheiten Alkohol an den meisten Tagen; 1 Einheit = 1/2 Pint Bier, 1 Glas Wein oder 1 Unze Spirituosen). Der Konsum von Alkohol sollte mindestens 24 Stunden vor dem Basislinien-/Dosierungsbesuch vermieden werden. Ein positiver Alkoholtester beim Screening und Baseline-Besuch
3. Aktueller Missbrauch illegaler Substanzen unter Verwendung der Definition des Diagnostic and Statistical Manual (DSM) V der Substanzgebrauchsstörung.
4. Derzeitiger Zigaretten-/Tabakraucher oder Verwendung anderer Tabak- oder Nikotinprodukte, einschließlich E-Zigaretten oder E-Zigaretten (wenn früher ein Raucher vor der Aufnahme in diese Studie mindestens ein Jahr lang nicht geraucht haben darf). Nichtraucher wird durch Cotinin-Assay bestätigt.
5. Derzeit schwanger, geplant, während der Studie schwanger zu werden, oder stillende Mutter
6. Eingeschränkte Nierenfunktion (GFR < 90 ml/min)
7. Erhöhter systolischer Blutdruck (> 130 mmHg) oder diastolischer Blutdruck (> 80 mmHg) und/oder erhöhtes QTc (> 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen) oder zusätzliche Risikofaktoren für Torsades de Pointes einschließlich Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms
8. Typ-I- oder Typ-II-Diabetes
9. Malignität in den letzten 5 Jahren, mit Ausnahme von nichtmetastasiertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder lokalisiertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
10. Derzeit verschreibungspflichtig (außer wie in Abschnitt 7.4.1 aufgeführt) oder rezeptfreie Medikamente, einschließlich Kräutertherapien, innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme in die Studie.
11. Vorgeschichte einer Allergie oder Empfindlichkeit oder Intoleranz gegenüber NMDAR-Liganden, einschließlich Ketamin, Dextromethorphan, Memantin, Methadon, Dextropropoxyphen oder Ketobemidon
12. Erhalt eines anderen Prüfmedikaments oder -geräts innerhalb von 30 Tagen nach der Aufnahme in diese Studie
13. Zuvor an dieser Studie teilgenommen
14. Psychiatrische Erkrankung, einschließlich schwerer Depression, bipolarer Störung, Angst oder Schizophrenie, oder anderer medizinischer Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Bewertung der Sicherheit des Studienmedikaments beeinträchtigen würde
15. Für Patienten in den Lumbalkathetergruppen (6 und 7) mit einer Vorgeschichte von übermäßigen Blutungen nach invasiven Eingriffen oder Operationen oder bekannter Gerinnungs- oder Blutplättchenanomalie oder mit Blutverdünnern oder Medikamenten, die die Blutplättchenfunktion beeinflussen, wie Aspirin, nichtsteroidale Entzündungshemmer Medikamente, Kortikosteroide (außer topisch) oder Warfarin innerhalb der 7 Tage vor der Einschreibung oder hat eine bekannte Allergie gegen ein Anästhetikum, das für die Lumbalpunktion verwendet werden kann.
16. Für Probanden in den Lumbalkatheter-Gruppen (6 und 7) mit einer Vorgeschichte von Infektionen, die intravenöse Antibiotika innerhalb von 45 Tagen oder orale Antibiotika innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme erforderten und zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Klinik fieberhaft waren oder Anzeichen/Symptome aufweisen im Einklang mit einer Infektion.
17. Bei Probanden in den Lumbalkatheter-Gruppen (6 und 7) mit einer Anamnese oder körperlichen Untersuchung als Hinweis auf eine Anomalie der Lendenwirbelsäule, die die Platzierung eines Spinalkatheters ausschließen kann, das Vorhandensein von intraspinalen Shunt-Geräten (z. ventrikuloperitonealer Shunt) oder erhöhter intrakranialer Druck in der Vorgeschichte, Normaldruckhydrozephalus oder andere neurologische Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen.
18. Nach Meinung des Prüfarztes hat der Sicherheitsmonitor oder der Studienmonitor des Sponsors in der Vorgeschichte eine schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörung, eine schwere aktive Lebererkrankung oder einen anderen klinisch signifikanten medizinischen Zustand, der eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen kann.