CPD-DARA em pacientes com mieloma múltiplo recidivante/refratário. (CPD-DARA)

Critério de inclusão:

1. Deve assinar um termo de consentimento informado demonstrando que compreendeu o estudo e todos os procedimentos envolvidos e confirmando que está disposto a participar.
2. Idade ≥ 18 anos.

3. Diagnóstico confirmado de mieloma múltiplo de acordo com os Critérios do IMWG Apêndice C e doença mensurável definida por:

   • Plasmócitos monoclonais na medula óssea ≥ 10% ou presença de plasmocitoma comprovado por biópsia E
   • Doença mensurável conforme definida por qualquer um dos seguintes:
   • mieloma múltiplo IgG: nível sérico de paraproteína monoclonal (proteína M) ≥ 1,0 g/dl ou nível de proteína M urinária ≥ 200 mg/24 horas;
   • Mieloma múltiplo IgA, IgE, IgD ou IgM: nível sérico de proteína M ≥ 0,5g/dl ou nível de proteína M urinária ≥ 200mg/24 horas;
   • Mieloma múltiplo de cadeia leve sem doença mensurável no soro ou na urina: cadeia leve livre de imunoglobulina sérica ≥ 10mg/dl e relação de cadeia leve livre kappa lambda de imunoglobulina sérica anormal.
4. Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Apêndice B).
5. Pacientes com doença recidivante (tendo alcançado doença estável ou melhor na última linha de terapia) com doença progressiva conforme definido pelo Apêndice C dos Critérios do IMWG ou pacientes com doença refratária (que falharam em obter uma resposta [doença estável (SD) ou melhor ] para sua última linha de terapia).
6. Os pacientes receberam duas ou mais linhas anteriores de terapia (incluindo um inibidor de proteassoma e um medicamento imunomodulador (IMiD)), mas não mais do que cinco (indução, consolidação, manutenção de ASCT é considerada terapia de linha única para o propósito deste estudo). Pacientes com exposição prévia a DARA e/ou pomalidomida também podem ser incluídos.

7. Os pacientes devem ter resultados laboratoriais pré-estudo que atendam aos seguintes critérios durante o período de triagem:

   1. Hemoglobina ≥ 8 g/dL (transfusões de concentrado de hemácias são permitidas para isso).
   2. Contagem de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L (G-CSF é permitido até 7 dias antes da triagem).
   3. AST e ALT ≤ 2,5 × limite superior da normalidade.
   4. Depuração de creatinina calculada ≥ 30mL/min/1,73m2 (Cockcroft - Equação de Gault) Apêndice F.
   5. Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L em pacientes para os quais <50% das células nucleadas da medula óssea eram células plasmáticas (> 50 × 109/L, caso contrário).

8. Pacientes que são mulheres com potencial para engravidar ou parceiros masculinos de mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar dois métodos contraceptivos adequados/confiáveis ​​simultaneamente desde a assinatura do formulário de consentimento informado até pelo menos 6 meses após a última administração do medicamento do estudo. Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) é uma mulher que: 1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 3) não foi naturalmente pós-menopáusica (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui a possibilidade de engravidar potencial) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores). Métodos contraceptivos adequados incluem:

   1. contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica)
   2. contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável e implantável),
   3. dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU),
   4. oclusão tubária bilateral
   5. parceiro vasectomizado com sucesso
   6. abstinência sexual. Além disso, é necessário o uso de preservativos pelos pacientes ou seus parceiros (mesmo que o paciente ou parceiro do sexo masculino tenha se submetido a uma vasectomia bem-sucedida), a menos que a mulher tenha feito uma histerectomia.
9. Deve estar fisicamente e psicologicamente apto para se submeter ao tratamento e cumprir os horários descritos neste protocolo.

Critério de exclusão:

1. Expectativa de vida < 3 meses.
2. Transplante alogênico de células-tronco a qualquer momento.
3. Transplante autólogo de células-tronco dentro de 12 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
4. Neuropatia periférica (grau ≥ 2) conforme definido pelo NCI CTCAE versão 5.0.
5. Envolvimento meníngeo ou do sistema nervoso central (SNC) do mieloma.
6. Infecções virais ativas agudas ou crônicas (Hep B, Hep C, HIV), infecções fúngicas sistêmicas e infecções parasitárias.
7. Infecção ativa aguda que requer antibióticos.
8. Condição ou doença médica ou psiquiátrica atual que possa interferir nos procedimentos ou resultados do estudo.
9. Doença pulmonar obstrutiva crônica com volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) < 50% do normal previsto. Pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) precisarão de teste de VEF1 antes de serem incluídos no estudo.
10. Asma persistente moderada ou grave ou asma atual não controlada Apêndice G.
11. Diagnóstico de doença hepática crônica grave, ou seja, cirrose > estágio 1 classificada com o escore de Child-Pugh.

12. Doença cardíaca significativa, incluindo:

    1. Infarto do miocárdio dentro de 1 ano antes do registro, ou DIC instável/descontrolada.
    2. Insuficiência cardíaca com grau NYHA ≥ 2 Apêndice H.
    3. Arritmia cardíaca (CTCAE versão 5 Grau ≥ 3 ou anormalidades ECG clinicamente significativas).
    4. Triagem de ECG de 12 derivações mostrando QTcF basal > 470 ms.
13. Alergia, hipersensibilidade ou intolerância conhecida ao boro ou manitol, corticosteróides, anticorpos monoclonais ou proteínas humanas ou seus excipientes, ou qualquer um dos componentes do regime de tratamento (consulte IB/SmPC).
14. Pacientes que tiveram qualquer malignidade invasiva anterior ou concomitante (exceto mieloma múltiplo) dentro de cinco anos do período de triagem, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero, adenocarcinoma localizado da próstata diagnosticado ≥ 3 anos e sem evidência de falha bioquímica ou outro câncer para o qual os pacientes foram submetidos a terapia potencialmente curativa e não tiveram evidência dessa doença por ≥ 10 anos.
15. Os pacientes receberam um medicamento experimental ou usaram um dispositivo médico invasivo dentro de 4 semanas após o registro.
16. Os pacientes foram submetidos a uma grande cirurgia recente dentro de 4 semanas do Ciclo 1 Dia 1.
17. Radiação terapêutica dentro de 14 dias do Ciclo 1 Dia 1.
18. Estados de má absorção significativos. Problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose.
19. Úlcera gástrica e duodenal.
20. Amiloidose AL conhecida.
21. Contra-indicações à tromboprofilaxia com heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou aspirina, por ex. hipersensibilidade à HBPM, história de trombocitopenia induzida por heparina (HIT) imunomediada nos últimos 100 dias ou na presença de anticorpos circulantes, sangramento ativo clinicamente significativo e condições com alto risco de hemorragia, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico recente (<12 semanas, úlcera gastrointestinal, presença de neoplasia maligna com alto risco de sangramento, cirurgia cerebral, espinhal ou oftálmica recente (< 4 semanas), varizes esofágicas conhecidas ou suspeitas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou grandes anormalidades intraespinais ou intracerebrais.
22. Vacinação com vacinas vivas.
23. Aplasia da medula óssea.
24. Infecção do trato urinário.
25. Toxicidade urotelial aguda de quimioterapia citotóxica ou radioterapia.
26. Obstrução do fluxo urinário.
27. O paciente é uma mulher que está grávida, amamentando ou planejando engravidar durante a participação neste estudo ou dentro de 6 meses após a última dose de qualquer componente do regime de tratamento. Ou, o paciente é um homem que planeja ter um filho enquanto incluído neste estudo ou dentro de 6 meses após a última dose de qualquer componente do regime de tratamento.