CPD-DARA u pacientů s relapsem/refrakterním mnohočetným myelomem. (CPD-DARA)

Kritéria pro zařazení:

1. Musí podepsat informovaný souhlas, který prokáže, že rozumí studii a všem souvisejícím postupům, a potvrdí, že je ochoten se zúčastnit.
2. Věk ≥ 18 let.

3. Potvrzená diagnóza mnohočetného myelomu podle kritérií IMWG v příloze C a měřitelné onemocnění definované:

   • Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni ≥ 10 % nebo přítomnost biopticky prokázaného plazmocytomu A
   • Měřitelné onemocnění definované kterýmkoli z následujících:
   • IgG mnohočetný myelom: hladina monoklonálního paraproteinu (M-protein) v séru ≥ 1,0 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥ 200 mg/24 hodin;
   • Mnohočetný myelom IgA, IgE, IgD nebo IgM: hladina M-proteinu v séru ≥ 0,5 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥ 200 mg/24 hodin;
   • Mnohočetný myelom s lehkým řetězcem bez měřitelného onemocnění v séru nebo moči: sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec ≥ 10 mg/dl a abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa lambda volného lehkého řetězce.
4. Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Příloha B).
5. Pacienti s relabujícím onemocněním (dosáhli stabilního onemocnění nebo lepšího v poslední linii léčby), kteří mají progresivní onemocnění, jak je definováno v příloze C kritérií IMWG, nebo pacienti s refrakterním onemocněním (kteří nedosáhli odpovědi [stabilní onemocnění (SD) nebo lepší ] do poslední linie terapie).
6. Pacienti dostávali dvě nebo více předchozích linií terapie (včetně inhibitoru proteazomu a imunomodulačního léku (IMiD)), ale ne více než pět (indukce, konsolidace, udržování ASCT je pro účely této studie považováno za jednoliniovou terapii). Mohou být také zahrnuti pacienti s předchozí expozicí DARA a/nebo pomalidomidu.

7. Pacienti musí mít během období screeningu laboratorní výsledky před zahájením studie splňující následující kritéria:

   1. Hemoglobin ≥ 8 g/dl (k dosažení tohoto cíle jsou povoleny transfuze erytrocytů).
   2. Počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l (G-CSF je povolen až 7 dní před screeningem).
   3. AST a ALT ≤ 2,5 × horní hranice normy.
   4. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (Cockcroft - Gaultova rovnice) Příloha F.
   5. Počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l u pacientů, u kterých <50 % jaderných buněk kostní dřeně tvořily plazmatické buňky (> 50 x 109/l, jinak).

8. Pacientky, které jsou ženami ve fertilním věku nebo mužskými partnery žen ve fertilním věku, musí souhlasit se současným používáním dvou adekvátních/spolehlivých metod antikoncepce od podpisu formuláře informovaného souhlasu po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání studovaného léku. Žena v plodném věku (FCBP) je žena, která: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje plodnost potenciál) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících). Mezi vhodné antikoncepční metody patří:

   1. kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální)
   2. hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční a implantovatelná),
   3. nitroděložní tělísko (IUD) nebo intrauterinní systém uvolňující hormony (IUS),
   4. bilaterální tubární okluze
   5. úspěšně vasektomii partnera
   6. sexuální abstinence. Kromě toho je vyžadováno používání kondomů pacienty nebo jejich partnery (i když mužský pacient nebo partner podstoupil úspěšnou vazektomii), pokud žena neprodělala hysterektomii.
9. Musí být fyzicky a psychicky schopen podstoupit léčbu a dodržovat rozvrhy uvedené v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Předpokládaná délka života < 3 měsíce.
2. Alogenní transplantace kmenových buněk kdykoli.
3. Autologní transplantace kmenových buněk během 12 týdnů před 1. cyklem 1. den.
4. Periferní neuropatie (stupeň ≥ 2) podle definice NCI CTCAE verze 5.0.
5. Postižení meningeálního nebo centrálního nervového systému (CNS) myelomu.
6. Akutní nebo chronické aktivní virové infekce (Hep B, Hep C, HIV), systémové plísňové infekce a parazitární infekce.
7. Akutní aktivní infekce vyžadující antibiotika.
8. Aktuální zdravotní nebo psychiatrický stav nebo onemocnění, které by mohly narušit postupy nebo výsledky studie.
9. Chronická obstrukční plicní nemoc s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) < 50 % předpokládaného normálu. Pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) budou před zařazením do studie vyžadovat testování FEV1.
10. Středně těžké nebo těžké perzistující astma nebo současné nekontrolované astma Příloha G.
11. Diagnóza závažného chronického onemocnění jater, tj. cirhóza > 1. stádia klasifikovaná Child-Pugh skóre.

12. Významné srdeční onemocnění včetně:

    1. Infarkt myokardu do 1 roku před registrací nebo nestabilní/nekontrolovaná ICHS.
    2. Srdeční selhání se stupněm NYHA ≥ 2 Příloha H.
    3. Srdeční arytmie (CTCAE verze 5 stupně ≥ 3 nebo klinicky významné abnormality EKG).
    4. Screeningové 12svodové EKG ukazující výchozí QTcF > 470 ms.
13. Známá alergie, přecitlivělost nebo intolerance na bór nebo mannitol, kortikosteroidy, monoklonální protilátky nebo lidské proteiny nebo jejich pomocné látky nebo na kteroukoli složku léčebného režimu (viz IB/SmPC).
14. Pacienti, kteří měli jakoukoli předchozí nebo souběžnou invazivní malignitu (jinou než mnohočetný myelom) během pěti let od období screeningu, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku, lokalizovaného adenokarcinomu prostaty diagnostikovaného ≥ 3 let a bez známek biochemického selhání nebo jiné rakoviny, pro kterou pacienti podstoupili potenciálně kurativní terapii a neměli žádné známky tohoto onemocnění po dobu ≥ 10 let.
15. Pacienti obdrželi hodnocený lék nebo použili invazivní zdravotnický prostředek do 4 týdnů od registrace.
16. Pacienti podstoupili nedávnou velkou operaci během 4 týdnů od cyklu 1 den 1.
17. Terapeutické záření do 14 dnů od cyklu 1 Den 1.
18. Významné malabsorpční stavy. Vzácné dědičné problémy s intolerancí galaktózy, deficitem Lapp laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.
19. Žaludeční a duodenální vřed.
20. Známá AL amyloidóza.
21. Kontraindikace tromboprofylaxe nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo aspirinem, např. přecitlivělost na LMWH, imunitně zprostředkovaná heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) v anamnéze během posledních 100 dnů nebo za přítomnosti cirkulujících protilátek, aktivní klinicky významné krvácení a stavy s vysokým rizikem krvácení včetně nedávné (<12 týdnů hemoragické cévní mozkové příhody), gastrointestinální vřed, přítomnost maligního novotvaru s vysokým rizikem krvácení, nedávná (< 4 týdny) operace mozku, páteře nebo oftalmologie, známé nebo suspektní jícnové varixy, arteriovenózní malformace, vaskulární aneuryzmata nebo velké intraspinální nebo intracerebrální abnormality.
22. Očkování živými vakcínami.
23. Aplazie kostní dřeně.
24. Infekce močových cest.
25. Akutní uroteliální toxicita z cytotoxické chemoterapie nebo radiační terapie.
26. Obstrukce odtoku moči.
27. Pacientkou je žena, která je těhotná, kojí nebo plánuje otěhotnět během účasti v této studii nebo do 6 měsíců po poslední dávce jakékoli složky léčebného režimu. Nebo je pacientem muž, který plánuje zplodit dítě během zařazení do této studie nebo do 6 měsíců po poslední dávce jakékoli složky léčebného režimu.