CPD-DARA u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. (CPD-DARA)

Kryteria przyjęcia:

1. Musi podpisać formularz świadomej zgody, wykazujący, że rozumie badanie i wszystkie związane z nim procedury oraz potwierdzający, że jest chętny do udziału.
2. Wiek ≥ 18 lat.

3. Potwierdzone rozpoznanie szpiczaka mnogiego zgodnie z Kryteriami IMWG Załącznik C i mierzalną chorobą zdefiniowaną przez:

   • Monoklonalne komórki plazmatyczne w szpiku kostnym ≥ 10% lub obecność plazmocytomy potwierdzonej biopsją ORAZ
   • Mierzalna choroba zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych:
   • szpiczak mnogi IgG: poziom paraproteiny monoklonalnej (białka M) w surowicy ≥ 1,0 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny;
   • IgA, IgE, IgD lub IgM szpiczak mnogi: poziom białka M w surowicy ≥ 0,5 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny;
   • Szpiczak mnogi łańcuchów lekkich bez mierzalnej choroby w surowicy lub moczu: stężenie wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin w surowicy ≥ 10 mg/dl i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin kappa lambda w surowicy.
4. Stan sprawności ECOG ≤ 2 (Załącznik B).
5. Pacjenci z nawrotem choroby (u których osiągnięto stabilizację choroby lub poprawę w ostatniej linii leczenia) z postępującą chorobą zgodnie z kryteriami IMWG Załącznik C lub pacjenci z chorobą oporną na leczenie (u których nie udało się uzyskać odpowiedzi [stabilizacja choroby (SD) lub lepsza ] do ostatniej linii terapii).
6. Pacjenci otrzymali wcześniej dwie lub więcej linii terapii (w tym inhibitor proteasomu i lek immunomodulujący (IMiD)), ale nie więcej niż pięć (indukcja, konsolidacja, utrzymanie ASCT są uważane za terapię pojedynczej linii dla celów tego badania). Można również włączyć pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na DARA i/lub pomalidomid.

7. Pacjenci muszą mieć przed badaniem wyniki laboratoryjne spełniające następujące kryteria w okresie przesiewowym:

   1. Hemoglobina ≥ 8 g/dl (w tym celu dozwolone są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych).
   2. Liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 109/l (G-CSF jest dozwolony do 7 dni przed badaniem przesiewowym).
   3. AspAT i AlAT ≤ 2,5 × górna granica normy.
   4. Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (Cockcroft – Równanie Gaulta) Dodatek F.
   5. Liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l u pacjentów, u których <50% komórek jądrzastych szpiku kostnego stanowiły komórki plazmatyczne (w innych przypadkach > 50 x 109/l).

8. Pacjenci będący kobietami w wieku rozrodczym lub partnerzy kobiet w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch odpowiednich/niezawodnych metod antykoncepcji od podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) to kobieta, która: 1) wystąpiła kiedyś pierwsza miesiączka, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) potencjalnie) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy). Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują:

   1. złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna)
   2. antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, w postaci zastrzyków i implantów),
   3. wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS),
   4. obustronna niedrożność jajowodów
   5. pomyślnie wazektomizowany partner
   6. abstynencja seksualna. Ponadto wymagane jest stosowanie prezerwatyw przez pacjentki lub ich partnerki (nawet jeśli pacjent lub partner przeszedł udaną wazektomię), chyba że kobieta miała histerektomię.
9. Musi być fizycznie i psychicznie zdolny do poddania się leczeniu i przestrzegać harmonogramów określonych w niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Oczekiwana długość życia < 3 miesiące.
2. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w dowolnym momencie.
3. Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych w ciągu 12 tygodni przed cyklem 1. Dzień 1.
4. Neuropatia obwodowa (stopień ≥ 2) zgodnie z definicją NCI CTCAE wersja 5.0.
5. Zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych lub ośrodkowego układu nerwowego (OUN) szpiczaka.
6. Ostre lub przewlekłe aktywne infekcje wirusowe (WZW B, WZW C, HIV), ogólnoustrojowe infekcje grzybicze i infekcje pasożytnicze.
7. Ostra aktywna infekcja wymagająca antybiotyków.
8. Obecny stan lub choroba medyczna lub psychiatryczna, która może wpływać na procedury badania lub wyniki.
9. Przewlekła obturacyjna choroba płuc z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) < 50% wartości należnej. Pacjenci z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) będą wymagać oznaczenia FEV1 przed włączeniem do badania.
10. Umiarkowana lub ciężka astma przewlekła lub obecna astma niekontrolowana Załącznik G.
11. Rozpoznanie ciężkiej przewlekłej choroby wątroby, tj. > marskości 1. stopnia sklasyfikowanej w skali Childa-Pugha.

12. Poważna choroba serca, w tym:

    1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed rejestracją lub niestabilna/niekontrolowana IHD.
    2. Niewydolność serca stopnia NYHA ≥ 2 Załącznik H.
    3. Arytmia serca (CTCAE wersja 5 stopnia ≥ 3 lub klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG).
    4. Badanie przesiewowe EKG z 12 odprowadzeń wykazujące wyjściowy odstęp QTcF > 470 ms.
13. Znana alergia, nadwrażliwość lub nietolerancja na bor lub mannitol, kortykosteroidy, przeciwciała monoklonalne lub białka ludzkie lub ich substancje pomocnicze lub którykolwiek ze składników schematu leczenia (patrz IB/ChPL).
14. Pacjenci, u których w ciągu pięciu lat od okresu przesiewowego wystąpił jakikolwiek inwazyjny nowotwór złośliwy (inny niż szpiczak mnogi) lub współistniejący, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy, zlokalizowanego gruczolakoraka gruczołu krokowego zdiagnozowanego ≥ 3 lat i bez dowodów niepowodzenia biochemicznego lub innego nowotworu, z powodu którego pacjenci przeszli potencjalnie wyleczalną terapię i nie mieli dowodów na tę chorobę przez ≥ 10 lat.
15. Pacjenci otrzymali badany lek lub używali inwazyjnego wyrobu medycznego w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
16. Pacjenci przeszli niedawno poważną operację w ciągu 4 tygodni od dnia 1. cyklu 1.
17. Promieniowanie terapeutyczne w ciągu 14 dni od cyklu 1. Dzień 1.
18. Znaczące stany złego wchłaniania. Rzadkie dziedziczne problemy związane z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
19. Wrzód żołądka i dwunastnicy.
20. Znana amyloidoza AL.
21. Przeciwwskazania do profilaktyki przeciwzakrzepowej heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub kwasem acetylosalicylowym m.in. nadwrażliwość na LMWH, małopłytkowość pochodzenia immunologicznego wywołana heparyną (HIT) w wywiadzie w ciągu ostatnich 100 dni lub w obecności krążących przeciwciał, czynne klinicznie istotne krwawienie i stany z dużym ryzykiem krwotoku, w tym niedawno przebyty (<12 tygodni udar krwotoczny, wrzód przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego obarczonego dużym ryzykiem krwawienia, niedawny (< 4 tygodni) zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne nieprawidłowości wewnątrzrdzeniowe lub śródmózgowe.
22. Szczepienie żywymi szczepionkami.
23. Aplazja szpiku kostnego.
24. Zakażenie dróg moczowych.
25. Ostra toksyczność nabłonka dróg moczowych spowodowana cytotoksyczną chemioterapią lub radioterapią.
26. Niedrożność odpływu moczu.
27. Pacjentką jest kobieta w ciąży, karmiąca piersią lub planująca zajść w ciążę podczas udziału w tym badaniu lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek ze składników schematu leczenia. Albo pacjent to mężczyzna, który planuje spłodzenie dziecka w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki dowolnego składnika schematu leczenia.