CPD-DARA у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой. (CPD-DARA)

Критерии включения:

1. Должен подписать форму информированного согласия, демонстрируя, что он или она понимает исследование и все связанные с ним процедуры, и подтверждая, что он или она желает участвовать.
2. Возраст ≥ 18 лет.

3. Подтвержденный диагноз множественной миеломы в соответствии с Критериями IMWG, Приложение C, и поддающееся измерению заболевание, определяемое по:

   • Моноклональные плазматические клетки в костном мозге ≥ 10% или наличие подтвержденной биопсией плазмоцитомы И
   • Поддающееся измерению заболевание, определяемое любым из следующего:
   • Множественная миелома IgG: уровень моноклонального парапротеина (М-белка) в сыворотке ≥ 1,0 г/дл или уровень М-белка в моче ≥ 200 мг/24 часа;
   • Множественная миелома IgA, IgE, IgD или IgM: уровень М-белка в сыворотке ≥ 0,5 г/дл или уровень М-белка в моче ≥ 200 мг/24 часа;
   • Множественная миелома легких цепей без измеримого заболевания в сыворотке или моче: содержание свободных легких цепей иммуноглобулина в сыворотке ≥ 10 мг/дл и аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулина каппа-лямбда в сыворотке.
4. Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2 (Приложение B).
5. Пациенты с рецидивом (достигшие стабильного заболевания или лучше на последней линии терапии) с прогрессирующим заболеванием, как определено в Критериях IMWG, Приложение C, или пациенты с рефрактерным заболеванием (у которых не было достигнуто ответа [стабильное заболевание (SD) или лучше). ] до их последней линии терапии).
6. Пациенты получали две или более предшествующих линий терапии (включая ингибитор протеасом и иммуномодулирующий препарат (IMiD)), но не более пяти (индукция, консолидация, поддерживающая ASCT считаются терапией одной линии для целей данного исследования). Также могут быть включены пациенты, ранее получавшие DARA и/или помалидомид.

7. Пациенты должны иметь лабораторные результаты до исследования, соответствующие следующим критериям в период скрининга:

   1. Гемоглобин ≥ 8 г/дл (для этого разрешено переливание эритроцитарной массы).
   2. Количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л (Г-КСФ разрешается за 7 дней до скрининга).
   3. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × верхняя граница нормы.
   4. Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 (Уравнение Кокрофта — Голта) Приложение F.
   5. Количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л у пациентов, у которых <50% ядерных клеток костного мозга были плазматическими клетками (> 50 x 109/л, в противном случае).

8. Пациенты, которые являются женщинами детородного возраста или мужчинами-партнерами женщин детородного возраста, должны дать согласие на одновременное использование двух адекватных/надежных методов контрацепции с момента подписания формы информированного согласия и до истечения не менее 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Женщина детородного возраста (FCBP) — это женщина, которая: 1) достигла менархе в какой-то момент, 2) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или 3) не находилась в естественной постменопаузе (аменорея после противоопухолевой терапии не исключает возможности деторождения). потенциальной) в течение не менее 24 месяцев подряд (т.е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). К подходящим методам контрацепции относятся:

   1. комбинированные (содержащие эстрогены и прогестагены) гормональные контрацептивы, связанные с торможением овуляции (пероральные, интравагинальные, трансдермальные)
   2. гормональные контрацептивы, содержащие только прогестагены, связанные с ингибированием овуляции (пероральные, инъекционные и имплантируемые),
   3. внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС),
   4. двусторонняя трубная окклюзия
   5. партнер с успешной вазэктомией
   6. половое воздержание. Кроме того, пациенты или их партнеры должны использовать презервативы (даже если пациент или партнер мужского пола перенесли успешную вазэктомию), за исключением случаев, когда у женщины была гистерэктомия.
9. Должен быть физически и психологически способен пройти лечение и придерживаться графиков, изложенных в этом протоколе.

Критерий исключения:

1. Ожидаемая продолжительность жизни < 3 месяцев.
2. Аллогенная трансплантация стволовых клеток в любое время.
3. Трансплантация аутологичных стволовых клеток в течение 12 недель до 1-го дня цикла.
4. Периферическая невропатия (степень ≥ 2) согласно определению NCI CTCAE Version 5.0.
5. Поражение менингеальной или центральной нервной системы (ЦНС) при миеломе.
6. Острые или хронические активные вирусные инфекции (гепатит В, гепатит С, ВИЧ), системные грибковые инфекции и паразитарные инфекции.
7. Острая активная инфекция, требующая антибиотикотерапии.
8. Текущее медицинское или психиатрическое состояние или заболевание, которое может повлиять на процедуры или результаты исследования.
9. Хроническая обструктивная болезнь легких с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) < 50% от ожидаемой нормы. Пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) перед включением в исследование потребуется определение ОФВ1.
10. Умеренная или тяжелая персистирующая астма или текущая неконтролируемая астма Приложение G.
11. Диагноз тяжелого хронического заболевания печени, т. е. цирроза > 1 стадии, классифицируемый по шкале Чайлд-Пью.

12. Серьезные заболевания сердца, в том числе:

    1. Инфаркт миокарда в течение 1 года до постановки на учет или нестабильная/неконтролируемая ИБС.
    2. Сердечная недостаточность со степенью ≥ 2 по NYHA Приложение H.
    3. Сердечная аритмия (вариант CTCAE 5, степень ≥ 3 или клинически значимые отклонения на ЭКГ).
    4. Скрининг ЭКГ в 12 отведениях, показывающий базовый QTcF > 470 мс.
13. Известная аллергия, гиперчувствительность или непереносимость бора или маннита, кортикостероидов, моноклональных антител или белков человека или их вспомогательных веществ или любого из компонентов режима лечения (см. IB/SmPC).
14. Пациенты, перенесшие инвазивное злокачественное новообразование (кроме множественной миеломы) в анамнезе или сопутствующие заболевания в течение пяти лет периода скрининга, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака in situ шейки матки, локализованной аденокарциномы предстательной железы с диагнозом ≥ 3 лет и без признаков биохимической неудачи или другого рака, по поводу которого пациенты прошли потенциально излечивающую терапию и не имели признаков этого заболевания в течение ≥ 10 лет.
15. Пациенты получали исследуемый препарат или использовали инвазивное медицинское устройство в течение 4 недель после регистрации.
16. Пациенты перенесли недавнюю серьезную операцию в течение 4 недель после первого дня цикла 1.
17. Терапевтическое облучение в течение 14 дней цикла 1 День 1.
18. Значительные состояния мальабсорбции. Редкие наследственные проблемы непереносимости галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
19. Язва желудка и двенадцатиперстной кишки.
20. Известный AL-амилоидоз.
21. Противопоказания к тромбопрофилактике низкомолекулярным гепарином (НМГ) или аспирином, например. повышенная чувствительность к НМГ, иммуноопосредованная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) в анамнезе в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител, активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском кровотечения, в том числе недавние (<12 недель геморрагический инсульт, язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавнее (< 4 недель) хирургическое вмешательство на головном мозге, позвоночнике или офтальмологическом, известное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные интраспинальные или внутримозговые аномалии.
22. Вакцинация живыми вакцинами.
23. Аплазия костного мозга.
24. Инфекция мочевыводящих путей.
25. Острая уротелиальная токсичность в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии.
26. Обструкция оттока мочи.
27. Пациентка — это женщина, которая беременна, кормит грудью или планирует забеременеть во время участия в этом исследовании или в течение 6 месяцев после последней дозы любого компонента схемы лечения. Или пациентом является мужчина, который планирует зачать ребенка во время участия в этом исследовании или в течение 6 месяцев после последней дозы любого компонента схемы лечения.