CPD-DARA chez les patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire. (CPD-DARA)

Critère d'intégration:

1. Doit signer un formulaire de consentement éclairé démontrant qu'il ou elle comprend l'étude et toutes les procédures impliquées, et confirmant qu'il ou elle est disposé(e) à participer.
2. Âge ≥ 18 ans.

3. Diagnostic confirmé de myélome multiple selon les critères de l'IMWG, annexe C, et maladie mesurable définie par :

   • Cellules plasmatiques monoclonales dans la moelle osseuse ≥ 10 % ou présence d'un plasmocytome prouvé par biopsie ET
   • Maladie mesurable telle que définie par l'un des éléments suivants :
   • Myélome multiple IgG : taux sérique de paraprotéine monoclonale (protéine M) ≥ 1,0 g/dl ou taux urinaire de protéine M ≥ 200 mg/24 heures ;
   • Myélome multiple à IgA, IgE, IgD ou IgM : taux sérique de protéine M ≥ 0,5 g/dl ou taux urinaire de protéine M ≥ 200 mg/24 heures ;
   • Myélome multiple à chaîne légère sans maladie mesurable dans le sérum ou l'urine : chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique ≥ 10 mg/dl et rapport de chaîne légère libre kappa lambda d'immunoglobuline sérique anormal.
4. Statut de performance ECOG ≤ 2 (Annexe B).
5. Patients atteints d'une maladie en rechute (ayant atteint une maladie stable ou mieux dans la dernière ligne de traitement) qui ont une maladie évolutive telle que définie par l'annexe C des critères IMWG ou patients atteints d'une maladie réfractaire (qui n'ont pas obtenu de réponse [maladie stable (SD) ou mieux ] à leur dernière ligne de thérapie).
6. Les patients ont reçu deux ou plusieurs lignes de traitement antérieures (y compris un inhibiteur du protéasome et un médicament immunomodulateur (IMiD)) mais pas plus de cinq (l'induction, la consolidation, le maintien de l'ASCT est considéré comme un traitement à ligne unique aux fins de cette étude). Les patients ayant déjà été exposés au DARA et/ou au pomalidomide peuvent également être inclus.

7. Les patients doivent avoir des résultats de laboratoire pré-étude répondant aux critères suivants pendant la période de dépistage :

   1. Hémoglobine ≥ 8 g/dL (les transfusions de culots globulaires sont autorisées pour y parvenir).
   2. Numération des neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L (le G-CSF est autorisé jusqu'à 7 jours avant le dépistage).
   3. AST et ALT ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale.
   4. Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (Cockcroft - Équation de Gault) Annexe F.
   5. Numération plaquettaire ≥ 75 × 109/L chez les patients pour lesquels < 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse étaient des plasmocytes (> 50 × 109/L, sinon).

8. Les patientes qui sont des femmes en âge de procréer ou des partenaires masculins de femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser simultanément deux méthodes de contraception adéquates/fiables à compter de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Une femme en âge de procréer (FCBP) est une femme qui : 1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée consécutive à un traitement contre le cancer n'exclut pas la possibilité de procréer potentiel) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Les méthodes contraceptives appropriées comprennent :

   1. contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique)
   2. contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable et implantable),
   3. dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin de libération d'hormones (SIU),
   4. occlusion tubaire bilatérale
   5. partenaire vasectomisé avec succès
   6. abstinence sexuelle. De plus, l'utilisation de préservatifs par les patients ou leurs partenaires est obligatoire (même si le patient ou le partenaire masculin a subi une vasectomie réussie) à moins que la femme n'ait subi une hystérectomie.
9. Doit être physiquement et psychologiquement capable de suivre le traitement et de respecter les horaires définis dans ce protocole.

Critère d'exclusion:

1. Espérance de vie < 3 mois.
2. Transplantation allogénique de cellules souches à tout moment.
3. Transplantation autologue de cellules souches dans les 12 semaines précédant le cycle 1 jour 1.
4. Neuropathie périphérique (grade ≥ 2) telle que définie par le NCI CTCAE Version 5.0.
5. Atteinte méningée ou du système nerveux central (SNC) du myélome.
6. Infections virales actives aiguës ou chroniques (hépatite B, hépatite C, VIH), infections fongiques systémiques et infections parasitaires.
7. Infection active aiguë nécessitant des antibiotiques.
8. Condition médicale ou psychiatrique actuelle ou maladie qui pourrait interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude.
9. Maladie pulmonaire obstructive chronique avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) < 50 % de la normale prédite. Les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) devront tester le VEMS avant d'être inclus dans l'étude.
10. Asthme persistant modéré ou sévère, ou asthme actuel non contrôlé Annexe G.
11. Diagnostic d'hépatopathie chronique sévère c'est-à-dire > cirrhose de stade 1 classée selon le score de Child-Pugh.

12. Maladie cardiaque grave, y compris :

    1. Infarctus du myocarde dans l'année précédant l'enregistrement, ou IHD instable / non contrôlé.
    2. Insuffisance cardiaque de grade NYHA ≥ 2 Annexe H.
    3. Arythmie cardiaque (CTCAE version 5 Grade ≥ 3 ou anomalies ECG cliniquement significatives).
    4. Dépistage ECG 12 dérivations montrant un QTcF initial > 470 msec.
13. Allergie, hypersensibilité ou intolérance connue au bore ou au mannitol, aux corticostéroïdes, aux anticorps monoclonaux ou aux protéines humaines ou à leurs excipients, ou à l'un des composants du régime de traitement (voir IB/SmPC).
14. Patients ayant eu une tumeur maligne invasive antérieure ou concomitante (autre qu'un myélome multiple) dans les cinq ans suivant la période de dépistage, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité, d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un adénocarcinome localisé de la prostate diagnostiqué ≥ 3 ans et sans preuve d'échec biochimique, ou d'un autre cancer pour lequel le patient a suivi un traitement potentiellement curatif et n'a présenté aucune preuve de cette maladie depuis ≥ 10 ans.
15. Les patients ont reçu un médicament expérimental ou utilisé un dispositif médical invasif dans les 4 semaines suivant l'enregistrement.
16. Les patients ont récemment subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le cycle 1 jour 1.
17. Radiothérapie thérapeutique dans les 14 jours suivant le cycle 1 Jour 1.
18. États de malabsorption importants. Problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose.
19. Ulcère gastrique et duodénal.
20. Amylose AL connue.
21. Contre-indications à la thromboprophylaxie par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou aspirine, par ex. hypersensibilité à l'HBPM, antécédents de thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) à médiation immunitaire au cours des 100 derniers jours ou en présence d'anticorps circulants, saignements actifs cliniquement significatifs et affections présentant un risque élevé d'hémorragie, y compris récent (<12 semaines d'AVC hémorragique, ulcère gastro-intestinal, présence d'une tumeur maligne à haut risque hémorragique, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente (< 4 semaines), varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artério-veineuses, anévrismes vasculaires ou anomalies intra-rachidiennes ou intracérébrales majeures.
22. Vaccination avec des vaccins vivants.
23. Aplasie de la moelle osseuse.
24. Infection urinaire.
25. Toxicité urothéliale aiguë de la chimiothérapie cytotoxique ou de la radiothérapie.
26. Obstruction de l'écoulement urinaire.
27. La patiente est une femme enceinte, qui allaite ou qui envisage de devenir enceinte pendant sa participation à cette étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose de l'un des composants du schéma thérapeutique. Ou, le patient est un homme qui envisage de concevoir un enfant pendant qu'il est inclus dans cette étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose de l'un des composants du schéma thérapeutique.