CPD-DARA in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario. (CPD-DARA)

Criterio di inclusione:

1. Deve firmare un modulo di consenso informato dimostrando di aver compreso lo studio e tutte le procedure coinvolte e confermando la sua disponibilità a partecipare.
2. Età ≥ 18 anni.

3. Diagnosi confermata di mieloma multiplo secondo i criteri IMWG Appendice C e malattia misurabile definita da:

   • Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo ≥ 10% o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia E
   • Malattia misurabile come definita da uno qualsiasi dei seguenti:
   • Mieloma multiplo IgG: livello di paraproteina monoclonale sierica (proteina M) ≥ 1,0 g/dl o livello di proteina M nelle urine ≥ 200 mg/24 ore;
   • Mieloma multiplo IgA, IgE, IgD o IgM: livello di proteina M sierica ≥ 0,5 g/dl o livello di proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore;
   • Mieloma multiplo a catene leggere senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche ≥ 10 mg/dl e rapporto anomalo delle catene leggere libere delle immunoglobuline kappa lambda sieriche.
4. ECOG Performance Status ≤ 2 (Appendice B).
5. Pazienti con malattia recidivante (che hanno raggiunto una malattia stabile o migliore nell'ultima linea di terapia) che hanno una malattia progressiva come definita dall'Appendice C dei criteri IMWG o pazienti con malattia refrattaria (che non sono riusciti a ottenere una risposta [malattia stabile (SD) o migliore ] all'ultima linea di terapia).
6. I pazienti hanno ricevuto due o più linee di terapia precedenti (inclusi un inibitore del proteasoma e un farmaco immunomodulatore (IMiD)) ma non più di cinque (induzione, consolidamento, mantenimento ASCT è considerata terapia a linea singola ai fini di questo studio). Possono essere inclusi anche pazienti con precedente esposizione a DARA e/o pomalidomide.

7. I pazienti devono avere risultati di laboratorio pre-studio che soddisfano i seguenti criteri durante il periodo di screening:

   1. Emoglobina ≥ 8 g/dL (per raggiungere questo obiettivo sono consentite trasfusioni di globuli rossi concentrati).
   2. Conta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L (G-CSF è consentito fino a 7 giorni prima dello screening).
   3. AST e ALT ≤ 2,5 × limite superiore della norma.
   4. Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (Cockcroft - Equazione di Gault) Appendice F.
   5. Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L in pazienti per i quali <50% delle cellule nucleate del midollo osseo erano plasmacellule (> 50 × 109/L, altrimenti).

8. I pazienti che sono donne in età fertile o partner maschi di donne in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi adeguati/affidabili contemporaneamente dalla firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Una donna in età fertile (FCBP) è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ooforectomia bilaterale o 3) non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude la gravidanza potenziale) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Metodi contraccettivi idonei includono:

   1. contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica)
   2. contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile e impiantabile),
   3. dispositivo intrauterino (IUD) o sistema di rilascio di ormoni intrauterini (IUS),
   4. occlusione tubarica bilaterale
   5. partner vasectomizzato con successo
   6. astinenza sessuale. Inoltre, è richiesto l'uso del preservativo da parte dei pazienti o dei loro partner (anche se il paziente o il partner di sesso maschile ha subito una vasectomia riuscita) a meno che la donna non abbia subito un'isterectomia.
9. Deve essere fisicamente e psicologicamente in grado di sottoporsi al trattamento e rispettare gli orari delineati all'interno di questo protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Aspettativa di vita < 3 mesi.
2. Trapianto di cellule staminali allogeniche in qualsiasi momento.
3. Trapianto di cellule staminali autologhe entro 12 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
4. Neuropatia periferica (grado ≥ 2) come definita dall'NCI CTCAE versione 5.0.
5. Coinvolgimento meningeo o del sistema nervoso centrale (SNC) del mieloma.
6. Infezioni virali attive acute o croniche (Hep B, Hep C, HIV), infezioni fungine sistemiche e infezioni parassitarie.
7. Infezione acuta attiva che richiede antibiotici.
8. Condizione o malattia medica o psichiatrica attuale che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio.
9. Malattia polmonare ostruttiva cronica con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto. I pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) richiederanno il test del FEV1 prima dell'inclusione nello studio.
10. Asma persistente moderato o severo o asma corrente non controllato Appendice G.
11. Diagnosi di malattia epatica cronica grave, cioè > cirrosi allo stadio 1 classificata con punteggio Child-Pugh.

12. Malattie cardiache significative tra cui:

    1. Infarto miocardico entro 1 anno prima della registrazione o IHD instabile/non controllata.
    2. Insufficienza cardiaca con grado NYHA ≥ 2 Appendice H.
    3. Aritmia cardiaca (CTCAE versione 5 Grado ≥ 3 o anomalie ECG clinicamente significative).
    4. Screening ECG a 12 derivazioni che mostra un QTcF basale > 470 msec.
13. Allergia, ipersensibilità o intolleranza nota al boro o al mannitolo, ai corticosteroidi, agli anticorpi monoclonali o alle proteine ​​umane o ai loro eccipienti, o a uno qualsiasi dei componenti del regime di trattamento (fare riferimento a IB/RCP).
14. Pazienti che hanno avuto qualsiasi tumore maligno invasivo precedente o concomitante (diverso dal mieloma multiplo) entro cinque anni dal periodo di screening, ad eccezione del carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice, adenocarcinoma prostatico localizzato diagnosticato ≥ 3 anni e senza evidenza di fallimento biochimico, o altro cancro per il quale il paziente è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa e non ha avuto evidenza di tale malattia per ≥ 10 anni.
15. I pazienti hanno ricevuto un farmaco sperimentale o utilizzato un dispositivo medico invasivo entro 4 settimane dalla registrazione.
16. I pazienti sono stati sottoposti di recente a un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dal Giorno 1 del Ciclo 1.
17. Radiazione terapeutica entro 14 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1.
18. Stati di malassorbimento significativi. Rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
19. Ulcera gastrica e duodenale.
20. Amiloidosi AL nota.
21. Controindicazioni alla tromboprofilassi con eparina a basso peso molecolare (LMWH) o aspirina, ad es. ipersensibilità alle LMWH, anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina immuno-mediata (HIT) negli ultimi 100 giorni o in presenza di anticorpi circolanti, sanguinamento attivo clinicamente significativo e condizioni ad alto rischio di emorragia incluso ictus emorragico recente (<12 settimane, ulcera gastrointestinale, presenza di neoplasia maligna ad alto rischio di sanguinamento, chirurgia cerebrale, spinale o oftalmica recente (<4 settimane), varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o anomalie intraspinali o intracerebrali maggiori.
22. Vaccinazione con vaccini vivi.
23. Aplasia del midollo osseo.
24. Infezione del tratto urinario.
25. Tossicità uroteliale acuta da chemioterapia citotossica o radioterapia.
26. Ostruzione del deflusso urinario.
27. Il paziente è una donna in stato di gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante la partecipazione a questo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento. Oppure, il paziente è un uomo che prevede di concepire un figlio mentre è incluso in questo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento.