Um estudo para comparar a farmacocinética e a segurança da formulação de comprimidos de 100 mg de Mitapivat com a formulação de comprimidos de 2 × 50 mg de Mitapivat em participantes adultos saudáveis

Critério de inclusão:

• Tem a capacidade de entender os requisitos do estudo e está disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo e forneceu consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo ser conduzido e está disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo durante o estudo;
• Apresenta índice de massa corporal (IMC) ≥18 e ≤32 quilos por metro quadrado (kg/m^2), na triagem;
• Tem peso corporal ≥50 kg na triagem;
• É clinicamente saudável, sem condições ou anormalidades clinicamente significativas, conforme determinado pelo investigador ou pessoa designada, por meio da avaliação do histórico médico e medições de sinais vitais, resultados de ECG de 12 derivações, achados do exame físico e resultados de testes laboratoriais clínicos (hiperbilirrubinemia não hemolítica congênita [ por exemplo, a suspeita de síndrome de Gilbert com base na bilirrubina total e direta não é aceitável) na triagem e check-in;

• Se mulher:

  • Tem potencial para engravidar e concorda em abster-se de relações sexuais com um parceiro ou concorda em usar uma forma altamente eficaz de contracepção, começando na triagem e continuando ao longo do estudo e por 28 dias após a administração ou está na pós-menopausa (definida como 12 meses ou mais continuamente sem menstruação) ou
  • Tem um histórico médico documentado de laqueadura ou histerectomia;
  • Os seguintes são considerados formas altamente eficazes de contracepção: anticoncepcionais hormonais orais, injetáveis ​​e adesivos; dispositivos intrauterinos; métodos de barreira dupla (preservativo sintético, diafragma ou capuz cervical usado com espuma, creme ou gel espermicida); e esterilização do parceiro masculino;

• Se homem (mesmo que vasectomizado):

  • Concorda em abster-se de relações sexuais com uma parceira, ou
  • Concorda em usar uma forma de contracepção altamente eficaz (conforme definido acima), começando na triagem e continuando até 90 dias após a dose final de mitapivat, e
  • concorda em não doar esperma durante todo o estudo até 90 dias após a dose final de mitapivat;
• Compromete-se a abster-se de qualquer consumo de álcool, começando 72 horas antes do check-in e continuando até o telefonema de acompanhamento;
• Concorda em abster-se de produtos que contenham maconha ou canabinol por 7 dias antes da triagem até depois do telefonema de acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Na triagem, apresenta uma condição ou tem um histórico médico que, na opinião do investigador, pode potencialmente interferir na absorção, distribuição, metabolismo e/ou excreção do medicamento do estudo (por exemplo, má absorção [incluindo devido à fibrose cística, intolerância à lactose , doença celíaca]);
• Na triagem, apresenta um histórico cirúrgico que, na opinião do investigador, pode potencialmente interferir na absorção, distribuição, metabolismo e/ou excreção do medicamento em estudo (por exemplo, colecistectomia). Os participantes que foram submetidos a cirurgia abdominal ou qualquer outro procedimento cirúrgico importante nos 6 meses anteriores à triagem não devem ser inscritos;
• Tem histórico ou presença de malignidade primária, com exceção de uma malignidade que foi tratada curativamente e para a qual o participante não apresentou nenhuma evidência de doença dentro de 12 meses antes da triagem;
• Tem histórico conhecido ou presença de doença hepática;
• Está grávida ou amamentando;
• Tem um resultado de teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCVAb) ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) tipos 1 ou 2 na triagem;
• Tem resultados de testes hepáticos, incluindo alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina e bilirrubina total acima do limite superior do normal na triagem ou check-in (resultados de teste fora do intervalo podem ser repetidos uma vez no triagem e check-in, se necessário);
• Estima a taxa de filtração glomerular (eGFR) <60 mililitros por minuto (mL/min)/1,73 m^2 usando a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) 2009;
• Tem resultados de testes de plaquetas, hemoglobina ou hematócrito abaixo do limite inferior do normal na triagem ou check-in (resultados fora do intervalo podem ser repetidos uma vez na triagem e check-in, se necessário);
• Confirmou (ou seja, 2 medições consecutivas) pressão arterial sistólica (PA) >150 ou <90 milímetros de mercúrio (mmHg), pressão arterial diastólica (PA) >90 ou <50 mmHg e frequência de pulso >100 ou <45 batimentos por minuto (bpm) na triagem e check-in;

• Tem histórico cardíaco clinicamente significativo ou presença de achados de ECG conforme determinado pelo investigador na triagem e check-in, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Ritmo sinusal anormal (frequência cardíaca [FC] menor que 45 bpm e maior que 100 bpm);
  • Fatores de risco para torsades de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia ou história familiar de síndrome do QT longo);
  • síndrome do nódulo sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, infarto do miocárdio, congestão pulmonar, arritmia cardíaca, intervalo QT prolongado ou anormalidades de condução;
  • Intervalo QT corrigido para FC usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 milissegundos (ms) (participantes do sexo masculino) ou >450 ms (participantes do sexo feminino). No caso de um valor de QTcF estar fora do intervalo de referência, será confirmado por mais 2 medições repetidas, que serão usadas para calcular uma média do valor original e das 2 medições repetidas;
  • Intervalo QRS >110 mseg, confirmado por leitura manual;
  • intervalo PR <120 e >220 ms;
  • Síncope repetida ou frequente ou episódios vasovagais;
  • Hipertensão, angina, bradicardia (se avaliada como clinicamente significativa pelo investigador) ou distúrbios circulatórios arteriais periféricos graves;
• Tem achados de avaliação laboratorial clinicamente significativos, incluindo hipocalemia, hipercalcemia ou hipomagnesemia;
• Tem uma infecção ativa que requer terapia antimicrobiana sistêmica a qualquer momento durante o período de triagem;
• Tem uma triagem positiva de drogas na urina (incluindo cotinina) na triagem ou check-in;
• Tem um resultado positivo no teste de álcool no ar expirado ou teste positivo para drogas na urina na triagem ou no check-in;
• Usa ou pretende usar quaisquer medicamentos/produtos conhecidos por alterar os processos de absorção, metabolismo ou eliminação de drogas, incluindo quaisquer medicamentos de venda livre ou suplementos fitoterápicos ou nutricionais, com exceção de vitaminas, dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes do check-in e até o telefonema de acompanhamento, a menos que considerado aceitável pelo investigador (ou pessoa designada). Nota: Após a primeira dosagem, paracetamol (até 2 gramas por 24 horas) pode ser administrado a critério do investigador ou pessoa designada;
• Usou qualquer medicamento prescrito (excluindo terapia de reposição hormonal e controle de natalidade hormonal), incluindo terapias antimicrobianas sistêmicas, dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o estudo (ou seja, até o telefonema de acompanhamento);
• Esteja atualmente inscrito ou tenha participado de outro estudo clínico para receber qualquer produto experimental ou comercializado ou placebo dentro de 2 meses (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes do check-in;
• Doou sangue ou hemoderivados ou experimentou perda de sangue > 450 mL nos 30 dias anteriores ao check-in;
• Recebeu hemoderivados até 2 meses antes do check-in;
• Consumiu produtos contendo cafeína ou xantina dentro de 24 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo até depois do telefonema de acompanhamento;
• Consumiu alimentos ou bebidas contendo toranja ou laranja de Sevilha por 7 dias antes da primeira dose e não está disposto a abster-se do consumo desses alimentos ou bebidas durante o estudo;
• Ingeriu sementes de papoula nos 7 dias anteriores ao check-in até após o telefonema de acompanhamento;
• Consumiu vegetais da família da mostarda (por exemplo, couve, brócolis, agrião, couve, couve-rábano, couve-de-bruxelas e mostarda) ou carnes grelhadas dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o estudo;
• Usou produtos contendo nicotina (por exemplo, rapé, adesivo de nicotina, goma de mascar de nicotina, simulações de cigarro, vaporizadores ou inaladores) dentro de 6 meses antes da triagem, com base no relato do próprio participante, e não concorda em se abster de uso até o telefonema de acompanhamento;
• Tem histórico de alcoolismo ativo ou abuso de drogas/produtos químicos nos 2 anos anteriores ao check-in;
• Consumo médio de álcool de > 21 unidades por semana para homens e > 14 unidades para mulheres (1 unidade é igual a aproximadamente 1/2 pint [200 mL] de cerveja ou 1 copo pequeno [100 mL] de vinho ou 1 medida [ 25 mL] de 40% de álcool);
• Tem histórico de alergia relevante a medicamentos e/ou alimentos (ou seja, alergia ao medicamento ou excipientes do estudo [celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio e manitol]);
• Tem veias inadequadas para punções/canulações venosas múltiplas, conforme avaliado pelo investigador ou pessoa designada na triagem;
• Esteja envolvido em atividades extenuantes ou esportes de contato nas 24 horas anteriores ao check-in ou durante o estudo;
• Tem qualquer condição médica, hematológica, psicológica ou comportamental ou terapia anterior ou atual que, na opinião do investigador, pode conferir um risco inaceitável à participação no estudo e/ou pode confundir a interpretação dos dados do estudo;
• Tem um teste positivo para coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). Nota: O teste será realizado de acordo com os procedimentos do local.