Combinação de Pembrolizumabe e Lenvatinibe, em Pacientes com Carcinoma Tímico Pré-tratados (PECATI)

Critério de inclusão:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Pacientes recidivantes/recorrentes com timoma B3 ou TC confirmados histologicamente não passíveis de cirurgia radical com intenção curativa e/ou radioterapia, independentemente da expressão de PD-L1.

2. Os pacientes progridem após pelo menos uma linha anterior de quimioterapia à base de platina para doença avançada:

   uma. Os pacientes tratados com quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante à base de platina combinada com cirurgia radical ou como parte de quimiorradioterapia radical são elegíveis se a quimioterapia foi concluída dentro de 6 meses antes da inscrição.

3. Resultado negativo para Miastenia Gravis (MG) pelo teste de anticorpos do receptor de acetilcolina. A presença de anticorpos do receptor de acetilcolina será considerada resultado positivo para MG, somente se estiver acima dos valores normais
4. Homem/mulher com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
5. Status de desempenho ECOG 0-1
6. Expectativa de vida ≥ 3 meses
7. Progressão radiológica documentada de acordo com RECIST 1.1 durante ou após a conclusão da terapia de linha anterior, de acordo com os critérios do investigador.

8. Presença de doença mensurável de acordo com os critérios RECIST. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

   uma. O estado da doença deve ser documentado por tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética completa do tórax e abdome superior (incluindo glândulas adrenais) dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo. Se clinicamente indicado, devem ser realizadas imagens do cérebro;

9. Fornece histórico (obtido FFPE arquivado) ou espécime de biópsia de tumor recente para estudos de biomarcadores, se possível. Amostra de tecido tumoral de arquivo ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral não previamente irradiada é aceitável. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. Biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido de arquivo. Observação: Se enviar lâminas cortadas não coradas, as lâminas recém-cortadas devem ser enviadas ao laboratório de testes dentro de 14 dias a partir da data em que as lâminas foram cortadas.

10. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
    2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
11. Tem medula óssea e função orgânica adequadas. As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo.
12. Consentimento informado por escrito antes de iniciar procedimentos de protocolo específicos.

Critério de exclusão:

Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. Recebeu terapia anterior com sunitinibe.
3. Qualquer evidência de metástases ativas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam clinicamente estáveis ​​(ou seja, sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da inscrição e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base) e não receberam esteróides (para uma dose equivalente total de mais de 10 mg de prednisona por dia) por pelo menos 7 dias antes da inscrição.
4. Presença de anticorpos do receptor de acetilcolina acima dos valores normais
5. Pressão arterial não controlada (PA sistólica >140 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg) apesar de um esquema otimizado de medicação anti-hipertensiva.
6. Insuficiência cardiovascular significativa: histórico de insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico na triagem.
7. Cavitação intratumoral, invasão direta dos principais vasos sanguíneos mediastinais pelo tumor ou sangramento prévio existente.
8. Indivíduos com proteinúria > 1+ no teste de vareta de urina, a menos que uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa indique que a proteína na urina é < 1 g/24 horas.
9. Recebeu agentes de investigação anteriores dentro de 4 semanas antes da alocação.
10. Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia de grau ≤ 2 podem ser elegíveis.
11. Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo. Se for necessária cirurgia durante o tratamento, o lenvatinibe será suspenso por pelo menos 1 semana antes da cirurgia eletiva e até pelo menos 2 semanas após cirurgia de grande porte e cicatrização adequada da ferida. A segurança da retomada de lenvatinibe após a resolução da cicatrização da ferida não foi estabelecida.
12. Fração de ejeção < 50%
13. História conhecida ou evidência atual de Hepatite B ativa (por exemplo, HBsAg reativo) ou C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado) ou Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV-1/2);
14. Se for necessário usar TC, contra-indicações conhecidas para TC com contraste IV;

15. Uso crônico de agentes imunossupressores e/ou corticosteroides sistêmicos ou qualquer uso nos últimos 15 dias antes da inscrição:

    uma. Prednisona diária em doses de até 10 mg ou doses equivalentes de qualquer outro corticosteroide é permitida, por exemplo, como terapia de reposição;

16. História de doença pulmonar intersticial (DPI) OU pneumonite (além da exacerbação da DPOC) que exigiu esteroides orais ou IV;
17. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (ou seja, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida;
18. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
19. Distúrbios autoimunes que requerem tratamento imunossupressor ou dedicado.
20. História de qualquer outra malignidade hematológica ou tumor sólido primário, a menos que em remissão por pelo menos 5 anos e sem tratamento específico (por exemplo, não é permitido terapia hormonal para substituir câncer de mama ou substituição de terapia hormonal para câncer de próstata). pT1-2 câncer de próstata com escore de Gleason < 6, câncer de bexiga superficial, câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero são permitidos;
21. Transplante alogênico anterior de tecido/órgão sólido
22. Infecção ativa que requer terapia sistêmica

23. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

    a) Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.

24. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo.
25. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
26. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
27. Tem uma doença intestinal que não permite engolir comprimidos.
28. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 6 meses após a última dose do tratamento experimental.