Комбинация пембролизумаба и ленватиниба у предварительно леченных пациентов с карциномой тимуса (PECATI)

Критерии включения:

Участники имеют право быть включенными в исследование, только если выполняются все следующие критерии:

1. Рецидив / рецидивирующая гистологически подтвержденная B3-тимома или пациенты с раком, не поддающиеся радикальному хирургическому вмешательству и / или лучевой терапии, независимо от экспрессии PD-L1.

2. Пациенты прогрессируют после, по крайней мере, одной предыдущей линии химиотерапии на основе платины по поводу распространенного заболевания:

   а. Пациенты, получавшие неоадъювантную или адъювантную химиотерапию на основе препаратов платины в сочетании с радикальной операцией или как часть радикальной химиолучевой терапии, имели право на участие, если химиотерапия была завершена в течение 6 месяцев до включения в исследование.

3. Отрицательный результат теста на антитела к ацетилхолиновым рецепторам на миастению гравис (MG). Наличие антител к ацетилхолиновым рецепторам будет считаться положительным результатом для МГ, только если оно выше нормальных значений.
4. Мужчина/женщина, которым исполнилось 18 лет на день подписания информированного согласия.
5. Статус производительности ECOG 0-1
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
7. Рентгенологическое прогрессирование, документированное в соответствии с RECIST 1.1, во время или после завершения предыдущей линейной терапии в соответствии с критериями исследователя.

8. Наличие измеримого заболевания в соответствии с критериями RECIST. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

   а. Статус заболевания должен быть задокументирован с помощью КТ и/или МРТ грудной клетки и верхней части живота (включая надпочечники) в течение 28 дней до включения в исследование. При наличии клинических показаний необходимо провести визуализацию головного мозга;

9. Предоставляет исторический (полученный из архива FFPE) или свежий образец биопсии опухоли для исследований биомаркеров, если это возможно. Приемлем архивный образец опухолевой ткани или вновь полученная пункционная или эксцизионная биопсия опухолевого поражения, ранее не облученного. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биопсии предпочтительнее архивной ткани. Примечание. Если вы отправляете неокрашенные срезы, вновь нарезанные срезы следует отправить в лабораторию для тестирования в течение 14 дней с даты их среза.

10. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
    2. WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
11. Имеет адекватную функцию костного мозга и органов. Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.
12. Письменное информированное согласие до начала определенных протокольных процедур.

Критерий исключения:

Участники исключаются из исследования, если применяется любой из следующих критериев:

1. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).
2. Ранее получал терапию сунитинибом.
3. Любые признаки активного метастазирования в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозного менингита. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они клинически стабильны (т. без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до включения в исследование, и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню) и не получали стероиды (в общей эквивалентной дозе более 10 мг преднизолона в день) в течение как минимум 7 дней. до зачисления.
4. Наличие антител к ацетилхолиновым рецепторам выше нормы
5. Неконтролируемое артериальное давление (систолическое АД>140 мм рт.ст. или диастолическое АД>90 мм рт.ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивной терапии.
6. Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая лечения при скрининге.
7. Внутриопухолевые кавитации, прямая инвазия опухолью магистральных сосудов средостения или наличие предшествующего кровотечения.
8. Субъекты с > 1+ протеинурией при анализе мочи с помощью тест-полоски, если 24-часовой сбор мочи для количественной оценки не показывает, что белок в моче составляет < 1 г/24 часа.
9. Получал предварительно исследуемые агенты в течение 4 недель до распределения.
10. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.
11. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения. Если во время лечения необходимо хирургическое вмешательство, прием ленватиниба следует отменить как минимум за 1 неделю до плановой операции и не менее чем за 2 недели после серьезной операции и адекватного заживления раны. Безопасность возобновления приема ленватиниба после прекращения заживления ран не установлена.
12. Выброс фракции < 50%
13. Известный анамнез или текущие данные об активном гепатите B (например, реактивный HBsAg) или C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]) или вирусе иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ-1/2);
14. Если необходимо использовать КТ, известные противопоказания для КТ с внутривенным контрастированием;

15. Хроническое использование иммунодепрессантов и/или системных кортикостероидов или любое использование в течение последних 15 дней до регистрации:

    а. Ежедневный преднизолон в дозах до 10 мг или эквивалентные дозы любого другого кортикостероида разрешены, например, в качестве заместительной терапии;

16. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) ИЛИ пневмонита (кроме обострения ХОБЛ), которое потребовало перорального или внутривенного введения стероидов;
17. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена;
18. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
19. Аутоиммунные заболевания, требующие иммуносупрессивного или специализированного лечения.
20. Любая другая гематологическая или первичная солидная опухоль в анамнезе, за исключением случаев ремиссии в течение не менее 5 лет и без специфического лечения (например, не допускается замена гормональной терапии при раке молочной железы или заместительная гормональная терапия при раке предстательной железы). pT1-2 рак предстательной железы с суммой баллов по шкале Глисона < 6, поверхностный рак мочевого пузыря, немеланоматозный рак кожи или карцинома in situ шейки матки допускаются;
21. Предшествующая трансплантация аллогенных тканей/солидных органов
22. Активная инфекция, требующая системной терапии

23. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до распределения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

    a) Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.

24. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения.
25. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
26. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
27. Имеет кишечное заболевание, не позволяющее глотать таблетки.
28. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и в течение 6 месяцев после последней дозы пробного лечения.