Kombinace pembrolizumabu a lenvatinibu u předléčených pacientů s karcinomem thymu (PECATI)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Recidivující / recidivující histologicky potvrzený B3-thymom nebo TC pacienti, kteří nejsou přístupní radikálnímu chirurgickému zákroku s léčebným záměrem a/nebo radioterapii, bez ohledu na expresi PD-L1.

2. Pacienti progredují po alespoň jedné předchozí řadě chemoterapie na bázi platiny pro pokročilé onemocnění:

   A. Pacienti léčení neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapií na bázi platiny v kombinaci s radikálním chirurgickým výkonem nebo jako součást radikální chemoradioterapie jsou způsobilí, pokud byla chemoterapie dokončena do 6 měsíců před zařazením.

3. Negativní výsledek testu myasthenia gravis (MG) na protilátky proti acetylcholinovému receptoru. Přítomnost protilátek proti acetylcholinovému receptoru bude považována za pozitivní výsledek pro MG, pouze pokud je nad normálními hodnotami
4. Muž/žena, kteří jsou v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
5. Stav výkonu ECOG 0-1
6. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
7. Radiologická progrese dokumentovaná podle RECIST 1.1 během nebo po dokončení předchozí linie terapie, podle kritérií zkoušejícího.

8. Přítomnost měřitelného onemocnění podle kritérií RECIST. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.

   A. Stav onemocnění musí být dokumentován plným hrudníkem a horní částí břicha (včetně nadledvin) CT a/nebo MRI během 28 dnů před zařazením do studie. Pokud je to klinicky indikováno, musí být provedeno zobrazení mozku;

9. Poskytuje historický (získaný archivovaný FFPE) nebo čerstvý bioptický vzorek nádoru pro studie biomarkerů, je-li to možné. Přijatelný je archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získané jádro nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou preferovány před archivní tkání. Poznámka: Pokud předkládáte neobarvená řezaná sklíčka, nově řezaná sklíčka by měla být odeslána do testovací laboratoře do 14 dnů od data řezání.

10. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
    2. WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během léčebného období a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studované léčby.
11. Má dostatečnou funkci kostní dřeně a orgánů. Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.
12. Písemný informovaný souhlas před zahájením specifických protokolových postupů.

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. Podstoupil předchozí léčbu sunitinibem.
3. Jakékoli známky aktivních metastáz do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidy. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní (tj. bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před zařazením do studie a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu) a neužívali steroidy (v celkové ekvivalentní dávce vyšší než 10 mg prednisonu denně) po dobu nejméně 7 dnů před zápisem.
4. Přítomnost protilátek proti acetylcholinovému receptoru nad normálními hodnotami
5. Nekontrolovaný krevní tlak (systolický TK>140 mmHg nebo diastolický TK>90 mmHg) navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace.
6. Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda do 6 měsíců od první dávky studovaného léku nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu při screeningu.
7. Intratumorová kavitace, přímá invaze hlavních mediastinálních krevních cév tumorem nebo existující předchozí krvácení.
8. Subjekty s proteinurií > 1+ při testování močovými proužky, pokud 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení neukáže, že protein v moči je < 1 g/24 hodin.
9. Obdržel předchozí výzkumné látky během 4 týdnů před přidělením.
10. Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
11. Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. Pokud je během léčby nutný chirurgický zákrok, bude vysazení lenvatinibu vysazeno alespoň 1 týden před plánovaným chirurgickým výkonem a alespoň 2 týdny po velkém chirurgickém zákroku a adekvátním zhojení ran. Bezpečnost obnovení podávání lenvatinibu po vyřešení hojení ran nebyla stanovena.
12. Vyhození frakce < 50 %
13. Známá historie nebo současný důkaz aktivní hepatitidy B (např. HBsAg reaktivní) nebo C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]) nebo viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV-1/2 protilátky);
14. Pokud je nutné použít CT, známé kontraindikace pro CT s IV kontrastem;

15. Chronické užívání imunosupresiv a/nebo systémových kortikosteroidů nebo jakékoli užívání v posledních 15 dnech před zařazením:

    A. Denní prednison v dávkách až 10 mg nebo ekvivalentních dávkách jakéhokoli jiného kortikosteroidu je povolen například jako substituční terapie;

16. Anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD) NEBO pneumonitida (jiná než exacerbace CHOPN), která vyžadovala perorální nebo IV steroidy;
17. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (tj. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena;
18. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
19. Autoimunitní poruchy vyžadující imunosupresivní nebo specializovanou léčbu.
20. Anamnéza jakékoli jiné hematologické nebo primární malignity solidního nádoru, pokud není v remisi po dobu alespoň 5 let a bez specifické léčby (např. není povolena hormonální terapie nahrazující rakovinu prsu nebo substituce hormonální terapie u rakoviny prostaty). pT1-2 karcinom prostaty Gleasonovo skóre < 6, povrchový karcinom močového měchýře, nemelanomatózní karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku jsou povoleny;
21. Předchozí alogenní transplantace tkání/pevných orgánů
22. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu

23. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

    a) Poznámka: v případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studijní léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.

24. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby.
25. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
26. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
27. Má střevní onemocnění, které neumožňuje polykání pilulek.
28. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou po dobu 6 měsíců po poslední dávce zkušební léčby.