Combinazione di Pembrolizumab e Lenvatinib, in pazienti con CARcinoma del timo pretrattati (PECATI)

Criterio di inclusione:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Pazienti con timoma B3 o TC con recidiva/ricorrenza confermati istologicamente non suscettibili di chirurgia radicale con intento curativo e/o radioterapia, indipendentemente dall'espressione di PD-L1.

2. I pazienti progrediscono dopo almeno una precedente linea di chemioterapia a base di platino per malattia avanzata:

   un. I pazienti trattati con chemioterapia neo-adiuvante o adiuvante a base di platino combinata con chirurgia radicale o come parte di chemio-radioterapia radicale sono ammissibili se la chemioterapia è stata completata entro 6 mesi prima dell'arruolamento.

3. Risultato negativo per Miastenia Gravis (MG) mediante test degli anticorpi del recettore dell'acetilcolina. La presenza di anticorpi contro il recettore dell'acetilcolina sarà considerata un risultato positivo per MG, solo se superiore ai valori normali
4. Maschio/femmina che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
5. Stato delle prestazioni ECOG 0-1
6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
7. Progressione radiologica documentata secondo RECIST 1.1 durante o dopo il completamento della precedente linea di terapia, secondo i criteri dello sperimentatore.

8. Presenza di malattia misurabile secondo i criteri RECIST. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

   un. Lo stato della malattia deve essere documentato mediante TAC e/o risonanza magnetica del torace e della parte superiore dell'addome (comprese le ghiandole surrenali) entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio. Se clinicamente indicato, deve essere eseguito l'imaging cerebrale;

9. Fornisce campioni di biopsia tumorale storica (ottenuta dall'archivio FFPE) o fresca per studi sui biomarcatori, se fattibile. È accettabile un campione di tessuto tumorale archiviato o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto d'archivio. Nota: se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio di analisi entro 14 giorni dalla data in cui i vetrini sono stati tagliati.

10. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
    2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
11. Ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi. I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
12. Consenso informato scritto prima di iniziare specifiche procedure di protocollo.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. Ha ricevuto una precedente terapia con sunitinib.
3. Qualsiasi evidenza di metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili (es. senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima dell'arruolamento e qualsiasi sintomo neurologico è tornato al basale) e non hanno ricevuto steroidi (per una dose totale equivalente di più di 10 mg di prednisone al giorno) per almeno 7 giorni prima dell'iscrizione.
4. Presenza di anticorpi del recettore dell'acetilcolina al di sopra dei valori normali
5. Pressione arteriosa incontrollata (PA sistolica>140 mmHg o PA diastolica>90 mmHg) nonostante un regime ottimizzato di farmaci antipertensivi.
6. Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o aritmia cardiaca che richieda trattamento medico allo Screening.
7. Cavitazione intratumorale, invasione diretta dei principali vasi sanguigni mediastinici da parte del tumore o precedente sanguinamento.
8. - Soggetti con proteinuria > 1+ al test del dipstick delle urine a meno che una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa indichi che la proteina delle urine è < 1 g/24 ore.
9. Ha ricevuto agenti sperimentali precedenti entro 4 settimane prima dell'assegnazione.
10. - I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
11. Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio. Se durante il trattamento è necessario un intervento chirurgico, lenvatinib sarà sospeso per almeno 1 settimana prima dell'intervento chirurgico elettivo e fino ad almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e un'adeguata guarigione della ferita. La sicurezza della ripresa di lenvatinib dopo la risoluzione della guarigione della ferita non è stata stabilita.
12. Eiezione della frazione < 50%
13. Anamnesi nota o evidenza attuale di epatite attiva B (ad esempio, HBsAg reattivo) o C (ad esempio, viene rilevato HCV RNA [qualitativo]) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV-1/2);
14. Se deve essere utilizzata la TC, controindicazioni note per la TC con contrasto EV;

15. Uso cronico di agenti immunosoppressori e/o corticosteroidi sistemici o qualsiasi uso negli ultimi 15 giorni prima dell'arruolamento:

    un. Il prednisone giornaliero a dosi fino a 10 mg o dosi equivalenti di qualsiasi altro corticosteroide è consentito ad esempio come terapia sostitutiva;

16. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) O polmonite (diversa dalla riacutizzazione della BPCO) che ha richiesto steroidi per via orale o EV;
17. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita;
18. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
19. Malattie autoimmuni che richiedono un trattamento immunosoppressivo o dedicato.
20. - Storia di qualsiasi altro tumore maligno ematologico o primitivo di tumore solido, a meno che non sia in remissione da almeno 5 anni e senza trattamento specifico (ad esempio, non è consentita la terapia ormonale in sostituzione del carcinoma mammario o la sostituzione della terapia ormonale nel carcinoma della prostata). pT1-2 carcinoma prostatico Gleason score < 6, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma in situ della cervice sono ammessi;
21. Precedente trapianto di tessuto allogenico/organo solido
22. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica

23. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

    a) Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.

24. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
25. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
26. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
27. Ha una malattia intestinale che non consente di deglutire le pillole.
28. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino ai 6 mesi successivi all'ultima dose del trattamento di prova.