Epigenética no TDAH
O papel prospectivo da epigenética no transtorno de déficit de atenção/hiperatividade
O transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) está entre os transtornos psiquiátricos mais comuns em crianças e adolescentes. A nosologia do TDAH é amplamente baseada na fenomenologia clínica que inclui sintomas como desatenção, hiperatividade e impulsividade. No entanto, um biomarcador de TDAH confiável ainda não foi determinado para o diagnóstico diferencial ou para monitorar os efeitos do tratamento. MicroRNAs (miRNAs) são pequenas moléculas de RNA não codificantes que atuam no processo de silenciamento do RNA e na regulação pós-transcricional da expressão gênica. Os miRNAs são encontrados em abundância em todo o sistema nervoso e desempenham um papel vital nas redes de transcrição no que diz respeito ao desenvolvimento do cérebro humano. Atualmente, o envolvimento dos miRNAs na patogênese do TDAH continua incerto. Portanto, este estudo tem como objetivo investigar o papel prospectivo dos miRNAs no TDAH e determinar se os níveis de miRNA no sangue periférico podem servir como um biomarcador e um painel de diagnóstico para o TDAH.
No estudo preliminar, amostras de sangue foram coletadas de cinco pacientes com TDAH e cinco controles saudáveis. O uso de técnicas de sequenciamento de próxima geração (NGS) identificou 23 miRNAs como potenciais biomarcadores para o TDAH. Durante esta proposta de três anos, pretendemos recrutar 100 pacientes virgens de tratamento com TDAH e 100 indivíduos de controle pareados por idade e sexo (conjunto de treinamento). O sangue será obtido por punção direta da veia de cada participante para análise dos miRNAs por meio da reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa quantitativa (qRT-PCR). O comportamento e a neuropsicologia de cada participante serão avaliados. Esta pesquisa construirá um painel de diagnóstico de miRNAs usando o modelo de classificação Support Vector Machine (SVM) para discriminar TDAH de não TDAH. A validade do painel de diagnóstico de miRNA será então reexaminada usando uma amostra de validação independente composta por 50 pacientes com TDAH e 50 indivíduos de controle (conjunto de testes). Todos os 150 pacientes com TDAH receberão tratamento em uma prática clínica tradicional e serão acompanhados por 12 meses. No décimo segundo mês, os mesmos procedimentos realizados na linha de base serão replicados para examinar a influência dos medicamentos para TDAH nos miRNAs, bem como determinar se os miRNAs podem servir como um biomarcador para retratar a condição de TDAH sob tratamento. A predição do gene alvo do miRNA e a análise de anotação funcional também serão realizadas.
Este estudo desenvolverá um painel de diagnóstico potencial para TDAH através do uso de combinações de múltiplas expressões de miRNA. Forneceremos provas das relações dos perfis de miRNAs e manifestações de TDAH em amostras clínicas e explicaremos melhor a patogênese molecular do TDAH. Tais informações podem se tornar uma referência importante para futuras pesquisas e tratamentos clínicos para pacientes com TDAH.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Ano 1: Recrutamento de 100 pacientes com TDAH e 100 indivíduos de controle saudáveis (conjunto de treinamento) para desenvolver um painel de diagnóstico de miRNA para TDAH
1. Cem pacientes elegíveis com TDAH que estão sendo tratados no Departamento Ambulatorial de Psiquiatria Infantil do Hospital Memorial Kaohsiung Chang Gung em Taiwan serão recrutados para este estudo. Cem indivíduos de controle pareados por idade e sexo serão encontrados na mesma área de captação dos pacientes. Depois de obter o consentimento informado de seus pais ou responsáveis, os psiquiatras da pesquisa devem entrevistar os participantes usando o K-SADS-E para confirmar o diagnóstico. Os participantes também passarão por avaliação WISC-IV para exclusão de deficiência intelectual.
2. Tanto para os pacientes com TDAH quanto para os indivíduos de controle saudáveis, psicólogos infantis experientes administrarão os testes Conners CPT e Conners CATA em uma sala projetada para reduzir as condições de teste inconsistentes. Os pais ou responsáveis deverão preencher o formulário SNAP-IV para pais e o SAICA; os professores dos pacientes deverão preencher o formulário de professor SNAP-IV; e o ADHD-RS e o CGI serão preenchidos e avaliados, respectivamente, por um psiquiatra infantil.
3. O sangue venoso será coletado de cada participante em um tubo de anticoagulante EDTA. As amostras de sangue serão posteriormente processadas com o kit de isolamento mirVana miRNA (tecnologia Life) para extrair RNAs totais. Com base nos resultados preliminares, os valores de ΔCt dos 22 miRNAs candidatos serão determinados para as 100 amostras de TDAH e 100 amostras de controle. Em seguida, os 10 miRNAs com o menor p-valor serão escolhidos para desenvolver um painel de diagnóstico de miRNAs para TDAH no segundo ano.
4. Os pacientes com TDAH e controles saudáveis terão 12 meses de acompanhamento. Os procedimentos de tratamento durante esse período para pacientes com TDAH serão determinados pela prática tradicional dos psiquiatras dos pacientes e pela concordância dos pacientes e seus pais.
- Os pacientes com TDAH que decidirem receber tratamento médico receberão prescrição de MPH oral de ação curta (MPH-IR) duas ou três vezes ao dia, com cada dose variando entre 0,3 e 1,0 mg/kg, que será determinada com base na gravidade de seu quadro clínico sintomas, bem como sua idade, altura e peso corporal.
- A dosagem será ajustada a cada duas semanas para melhorar adequadamente os sintomas de TDAH. Alterações para MPH de ação prolongada (Ritalina-LA) ou metilfenidato de liberação prolongada (Concerta) são permitidas dependendo dos requisitos clínicos. As doses máximas de MPH-IR e Ritalin-LA por dia são de 60 mg e de Concerta é de 54 mg, pois são as doses máximas diárias aprovadas em Taiwan. A dose será diminuída caso surjam condições adversas clinicamente intoleráveis. A dose titulada final de MPH com uma resposta aceitável será mantida durante o período de acompanhamento.
- Medicamentos concomitantes são proibidos. A adesão ao regime medicamentoso será verificada a cada consulta com base nos relatos dos pais dos pacientes e quanto resta da prescrição. Os pacientes que iniciarem uma nova medicação entre os diferentes momentos do estudo serão considerados desistentes.
- Os pacientes com TDAH que decidem não receber tratamento médico geralmente são reavaliados por um psiquiatra infantil no ambulatório uma vez por mês e podem receber terapia comportamental ou psicoterapia reeducativa durante o período do estudo.
- Os indivíduos de controle saudáveis serão avaliados apenas uma vez, na linha de base. 5. Os pacientes com TDAH serão reavaliados no décimo segundo mês após o início do estudo. Os procedimentos de avaliação, incluindo análise de miRNAs e medidas de TDAH, que foram administrados na linha de base serão replicados.
Ano 2: Desenvolvendo um modelo de classificação SVM e inscrevendo um grupo de validação independente com 50 pacientes com TDAH e 50 controles saudáveis (conjunto de testes)
- Com base nas amostras já coletadas, podem ser determinados os 10 miRNAs mais expressos diferencialmente entre o grupo TDAH e o grupo controle. Esses 10 valores podem ser usados para derivar o modelo de classificação SVM e criar um painel de diagnóstico de miRNA confiável e forte para TDAH. Curvas de características de operação do receptor (ROC) serão aplicadas para avaliar a validade deste painel de diagnóstico de miRNA. Espera-se que a especificidade e a sensibilidade deste painel cheguem a 80%.
- Para o grupo de validação independente (conjunto de testes), serão recrutados 50 pacientes elegíveis com TDAH e 50 indivíduos de controle saudáveis pareados por idade e sexo. Os psiquiatras da pesquisa entrevistarão os participantes usando o K-SADS-E para confirmar o diagnóstico, e os participantes também serão submetidos à avaliação do WISC-IV para excluir deficiências intelectuais.
- Todos os pacientes com TDAH e indivíduos de controle saudáveis terão psicólogos infantis experientes administrando os testes CPT e CATA de Conners. Os pais ou tutores dos participantes devem preencher o formulário de pais SNAP-IV e o SAICA; os professores do paciente devem preencher o formulário de professor SNAP-IV; e o ADHD-RS e o CGI serão preenchidos e avaliados, respectivamente, por um psiquiatra infantil.
- Sangue venoso será coletado de cada participante usando um tubo de anticoagulante EDTA. As amostras de sangue serão posteriormente processadas com o kit de isolamento mirVana miRNA (tecnologia Life) para extrair RNAs totais. Os níveis dos 10 miRNAs eleitos para o modelo de classificação SVM serão determinados por qRT-PCR.
- Para verificar os resultados do conjunto de treinamento, os dados de miRNAs do conjunto de teste (tanto os 50 pacientes com TDAH quanto os 50 indivíduos saudáveis de controle) serão usados para teste cego pelo painel de diagnóstico de miRNA. A validade de discriminação espera que tanto a sensibilidade quanto a especificidade cheguem a 80%.
- O procedimento de tratamento e acompanhamento para pacientes com TDAH será o mesmo do primeiro ano. Os 100 pacientes com TDAH recrutados no primeiro ano serão acompanhados e reavaliados
Ano 3: Conclusão do acompanhamento de 12 meses de pacientes com TDAH e realização de análise de genes-alvo e vias de enriquecimento dos miRNAs
- Nenhum novo participante será recrutado no terceiro ano. O acompanhamento de 12 meses de todos os 150 pacientes com TDAH será concluído durante este ano.
- A segunda avaliação dos pacientes com TDAH será realizada para concluir este estudo (décimo segundo mês após o início do estudo). Os mesmos procedimentos de avaliação administrados na linha de base serão replicados.
(1) Amostras de sangue serão coletadas e processadas novamente para extrair miRNAs-. (2) Um psiquiatra pesquisador entrevistará os pacientes com TDAH usando o K-SADS-E para confirmar que os pacientes ainda atendem aos critérios diagnósticos de TDAH.
(3) Pacientes com TDAH serão submetidos a testes neuropsicológicos (WISC-IV, Conners CPT e Conners CATA) e terão seus sintomas comportamentais avaliados (SNAP-IV, SAICA, ADHD-RS e CGI) pelo mesmo avaliador na linha de base. Para evitar qualquer viés derivado da medicação, os pacientes com TDAH serão instruídos a não tomar a medicação no dia da avaliação neuropsicológica.
3. Serão identificadas as tendências dos níveis de miRNA durante o acompanhamento de 12 meses. Serão avaliados os níveis diferenciais de miRNA entre pacientes com versus sem tratamento com MPH e entre pacientes que continuam versus aqueles que remitem do diagnóstico de TDAH. Será determinado se os miRNAs podem funcionar como um biomarcador que retrata a condição de TDAH após o tratamento.
4. Os genes-alvo previstos e suas vias de enriquecimento dos miRNAs diferencialmente expressos serão obtidos usando TargetScan v6.2, miRWalk e DIANA-microT. A pesquisa se concentrará exclusivamente nas regiões 3'-UTR dos miRNAs alvo com um valor p de 0,05 definindo a distribuição de probabilidade de correspondências aleatórias definidas no software com um comprimento mínimo de semente de miRNA de 7.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Kaohsiung, Taiwan
- Liang-Jen Wang
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
- Os pacientes com TDAH serão recrutados no departamento ambulatorial do Hospital Kaohsiung Chang Gung Memorial, cidade de Kaohsiung, Taiwan
- Os controles saudáveis serão recrutados da equipe do Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital e das comunidades da cidade de Kaohsiung, Taiwan
Descrição
TDAH
Critério de inclusão:
- Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quarta Edição
- O diagnóstico de cada criança teve que ser feito por um psiquiatra infantil em uma entrevista estruturada que empregou a Versão Epidemiológica Infantil do Esquema para Transtornos Afetivos e Esquizofrenia (K-SADS-E)
Critério de exclusão:
- Histórico de doenças neuropsiquiátricas
- Quaisquer doenças físicas graves conhecidas
- Tomou algum medicamento para tratar o TDAH
Saúde
Critério de inclusão:
- Crianças da mesma idade e gênero sem TDAH
Critério de exclusão:
- Histórico de doenças neuropsiquiátricas
- Quaisquer doenças físicas graves conhecidas
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Controle de caso
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
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TDAH
Amostra de sangue para miRNA qRT-PCR Avaliação comportamental e neuropsicológica |
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Saudável
Amostra de sangue para miRNA qRT-PCR Avaliação comportamental e neuropsicológica |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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miRNAs
Prazo: 10 minutos
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Resultados preliminares de 23 miRNAs candidatos que podem funcionar como biomarcadores identificados pela técnica NGS
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10 minutos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 104-3522C
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