Programa de Acesso Gerenciado para Fornecer Acesso ao Ribociclibe, para Câncer Localmente Avançado ou Metastático, Resistente ou Refratário às Opções de Tratamento Disponíveis e Candidatos à Terapia com um Inibidor de CDK

Critério de inclusão:

• O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem, de acordo com as diretrizes locais, regionais ou nacionais
• O paciente é um homem/mulher adulto ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento informado
• Se o paciente estiver recebendo tamoxifeno ou toremifeno, é necessário um período de washout de 5 meias-vidas antes do início do tratamento
• A paciente está na pós-menopausa. O estado pós-menopausa é definido por:
• Ooforectomia bilateral prévia, Idade ≥60, Idade <60 e amenorréia por 12 ou mais meses (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifen ou supressão ovariana) e (FSH) e estradiol na faixa pós-menopausa por faixa normal de laboratório local.

Se estiver tomando tamoxifeno ou toremifeno e tiver < 60 anos, FSH e nível de estradiol plasmático na faixa pós-menopausa. (NCCN v4 2018) Nota: Para mulheres com amenorréia induzida por terapia, medições seriadas de FSH e/ou estradiol são necessárias para garantir o status pós-menopausa (Diretrizes da NCCN versão 2.2017). A radiação ovariana ou o tratamento com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LH-RH) não é permitido para indução da supressão ovariana neste plano de tratamento.

• A paciente está na pré-menopausa ou na perimenopausa no momento da entrada no plano de tratamento. O estado de pré-menopausa é definido como:
• A paciente teve o último período menstrual nos últimos 12 meses, OU Se estiver tomando tamoxifeno ou toremifeno, o estradiol e o FSH plasmáticos estão nas faixas pré-menopáusicas de acordo com a definição do laboratório central/local OU No caso de amenorréia induzida por terapia, o estradiol e/ou FSH plasmáticos estão nas faixas pré-menopáusicas de acordo com a definição do laboratório central/local. Pacientes submetidas a ooforectomia bilateral não são elegíveis. O status da perimenopausa é definido como nem pré-menopausa nem pós-menopausa
• Para pacientes na pré-menopausa: teste de gravidez sérico negativo confirmado (β-hCG) antes de iniciar o tratamento ou paciente foi submetido a uma histerectomia
• Se aplicável: O paciente tem um diagnóstico confirmado histologicamente e/ou citologicamente de câncer de mama positivo para receptor de estrogênio e/ou positivo para receptor de progesterona com base na amostra de tecido analisada mais recentemente e todos testados pelo laboratório local.
• Se aplicável, o paciente tem câncer de mama HER2-negativo definido como um teste de hibridização in situ negativo ou um status ICH de 0, 1+ ou 2+. Se o IHC for 2+, um teste de hibridação in situ negativo (FISH, CISH ou SISH) é exigido por testes laboratoriais locais e com base na amostra de tecido analisada mais recentemente
• O paciente tem câncer localmente avançado ou metastático resistente ou refratário às opções de tratamento disponíveis
• Evidência de ativação das anormalidades da via ciclina D-CDK4/6 (Exemplos de anormalidades são: amplificação ou mutação CDK4; amplificação ou mutação CDK6; amplificação Ciclina D1, amplificação Ciclina D3 ou mutação p16 (CDKN2A)); OU dados disponíveis que suportam a atividade de ribociclibe em um tipo de tumor específico (com ou sem seleção específica de paciente com base em biomarcadores)
• O paciente tem evidência de recorrência ou progressão durante ou após a última terapia sistêmica antes da inscrição
• O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• O paciente tem medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, Plaquetas ≥ 100 × 109/L, Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, INR ≤1,5 ​​(a menos que o paciente está recebendo anticoagulantes e o INR está dentro da faixa terapêutica de uso pretendido para esse anticoagulante dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo), Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 30 mL/min 1,73m2 de acordo com a Modificação de Dieta na fórmula de Doença Renal (MDRD), INR ≤1,5 ​​(a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulantes e o INR esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido para esse anticoagulante dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo), Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL, bilirrubina total < LSN exceto para pacientes com síndrome de Gilbert que só podem ser incluídos se a bilirrubina total for ≤ 3,0 × LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN, Alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 x LSN; exceto para pacientes com metástase hepática, que só são incluídos se ALT for < 5 × LSN, Aspartato aminotransferase (AST) < 2,5 x LSN; exceto para pacientes com metástase hepática, que são incluídos apenas se o AST for < 5 × LSN, O paciente deve ter os seguintes valores laboratoriais dentro dos limites normais ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose do tratamento com ribociclibe: Potássio, Magnésio, Cálcio total (corrigido para albumina sérica).
• Valores padrão de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações definidos como a média dos ECGs triplicados com os seguintes parâmetros na triagem: intervalo QT na triagem < 450 mseg (usando a correção de Fridericia), frequência cardíaca média em repouso 50-90 (bpm) (determinada a partir de o ECG).
• O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2. Os dados do estudo C-1 mostram que o ribociclibe é seguro mesmo com ECOG 2
• O paciente é capaz de engolir comprimidos de 200 mg de ribociclibe
• Os pacientes devem ser capazes de se comunicar com o investigador e cumprir os requisitos do plano de tratamento.
• O paciente falhou nas opções de tratamento padrão disponíveis e não tem outras opções de tratamento alternativas comparáveis ​​ou satisfatórias disponíveis
• O paciente não é elegível para participação em nenhum estudo clínico em andamento com ribociclibe, ou concluiu recentemente um estudo clínico com ribociclibe que foi encerrado e, após considerar outras opções (por exemplo, extensões do estudo, emendas, etc.), a equipe clínica da Novartis determinado que o tratamento é necessário e não há outras alternativas viáveis ​​para o paciente
• O paciente não está sendo transferido de um estudo clínico em andamento para o qual ainda é elegível

Critério de exclusão:

• Paciente com doença visceral sintomática ou qualquer carga de doença que torne o paciente inelegível para terapia endócrina de acordo com o melhor julgamento do investigador
• O paciente recebeu tratamento prévio com quimioterapia (exceto para neoadjuvante/ adjuvante qualquer inibidor de CDK4/6
• Paciente com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ribociclibe ou medicamento combinado com uma Dose Recomendada de Fase 2 estabelecida (RP2D) para a combinação específica. Se a formulação de comprimido revestido por película for usada: "incluindo amendoim e soja".
• O paciente está usando concomitantemente outra terapia anti-câncer.
• O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após a primeira dose de ribociclibe ou não se recuperou dos principais efeitos colaterais. Biópsia de tumor, gastrostomia, inserção de tubo de alimentação gástrica, derivação ventrículo peritoneal, ventriculostomia endoscópica e acesso venoso central não são consideradas cirurgias de grande porte.
• O paciente não se recuperou de toxicidades clínicas e laboratoriais agudas relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para NCI versão 4.03 Grau ≤1. Exceção a este critério: pacientes com qualquer neuropatia induzida por taxano de grau 1, qualquer grau de alopecia, amenorréia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente, a critério do investigador, podem entrar no plano de tratamento.
• O paciente recebeu radioterapia de campo estendido ≤ 4 semanas ou radioterapia de campo limitado ≤ 2 semanas antes da randomização e não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a essa terapia (com exceção de alopecia ou outras toxicidades não consideradas uma segurança risco para o paciente a critério do investigador). Pacientes dos quais ≥ 25% (Ellis 1961) da medula óssea foram previamente irradiados também são excluídos.
• Com base na conclusão da avaliação do médico de qualquer complicação/toxicidade de qualquer intervenção (incluindo radioterapia e/ou cirurgia) antes de iniciar o tratamento com ribociclibe
• O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do plano de tratamento (por exemplo, doenças ulcerativas descontroladas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (teste não obrigatório)
• O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou descontrolada concomitante que, no julgamento do médico assistente, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no Programa de Acesso Gerenciado (MAP) ou comprometeria a conformidade com o MAP: (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais não tratadas ou controladas, etc.)
• Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

História de infarto do miocárdio (IM) documentado, angina pectoris, pericardite sintomática ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) dentro de 6 meses antes da entrada no MAP Cardiomiopatia documentada Fração de Ejeção Ventricular Esquerda (FEVE) < 50% conforme determinado por varredura de aquisição múltipla ou ecocardiograma Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes: Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de doença clinicamente significativa/sintomática bradicardia, Medicação(ões) concomitante(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecido por causar TdP que não pode ser descontinuado ou substituído por medicação alternativa segura (p. dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes do início do tratamento com ribociclibe), incapacidade de determinar o intervalo QTcF.

Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau) Pressão arterial sistólica >160 ou <90 mmHg

• O paciente está atualmente recebendo qualquer uma das seguintes substâncias: medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou frutas (por exemplo, toranja, pummelo, carambola, laranja de Sevilha, romã) e seus sucos que são fortes indutores ou inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4 /5), Medicamentos que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados por meio do CYP3A4/5.
• Evite o uso particularmente concomitante de corticosteroides sistêmicos
• Não é capaz de entender e cumprir as instruções e requisitos do plano de tratamento. Se aplicável
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes) ou mulheres que engravidarão ou amamentarão durante o estudo
• Mulheres com potencial para engravidar definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento do estudo e por 21 dias após a interrupção do tratamento. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem: Abstinência total (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção, Esterilização feminina (teve ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes de tomar tratamento. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, esterilização do parceiro masculino (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no plano de tratamento, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente e o sucesso da vasectomia deve ser confirmado clinicamente de acordo com a prática local, Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU), Observação: Uso de via oral ( estrogênio e progesterona), hormônio transdérmico, injetado ou implantado contendo sistemas intrauterinos (SIU) ou quaisquer outros métodos hormonais de contracepção, bem como terapia de reposição hormonal não são permitidos neste estudo.