Programma di accesso gestito per fornire l'accesso a Ribociclib, per cancro localmente avanzato o metastatico resistente o refrattario alle opzioni terapeutiche disponibili e candidato alla terapia con un inibitore CDK

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening, secondo le linee guida locali, regionali o nazionali
• Il paziente è un maschio/femmina adulto di età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• Se il paziente sta ricevendo tamoxifene o toremifene, è necessario un periodo di sospensione di 5 emivite prima dell'inizio del trattamento
• La paziente è in postmenopausa. Lo stato postmenopausale è definito da:
• - Precedente ovariectomia bilaterale, età ≥60, età <60 e amenorrea per 12 o più mesi (in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica) e (FSH) ed estradiolo nell'intervallo postmenopausale secondo l'intervallo normale del laboratorio locale.

Se si assumono tamoxifene o toremifene e l'età è <60 anni, allora il livello di FSH e di estradiolo plasmatico rientra nell'intervallo postmenopausale. (NCCN v4 2018) Nota: per le donne con amenorrea indotta dalla terapia, sono necessarie misurazioni seriali di FSH e/o estradiolo per garantire lo stato postmenopausale (Linee guida NCCN versione 2.2017). La radioterapia ovarica o il trattamento con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LH-RH) non sono consentiti per l'induzione della soppressione ovarica in questo piano di trattamento.

• La paziente è in premenopausa o perimenopausa al momento dell'ingresso nel piano di trattamento. Lo stato di premenopausa è definito come:
• La paziente ha avuto l'ultima mestruazione negli ultimi 12 mesi, OPPURE Se trattata con tamoxifene o toremifene, l'estradiolo plasmatico e l'FSH sono nei range premenopausali secondo la definizione del laboratorio centrale/locale OPPURE In caso di amenorrea indotta dalla terapia, l'estradiolo plasmatico e/o l'FSH sono nei range premenopausali secondo la definizione del laboratorio centrale/locale Non sono ammissibili le pazienti sottoposte a ovariectomia bilaterale. Lo stato di perimenopausa non è definito come né premenopausa né postmenopausa
• Per le pazienti in pre-menopausa: test di gravidanza su siero (β-hCG) negativo confermato prima di iniziare il trattamento o la paziente ha subito un'isterectomia
• Se applicabile: la paziente ha una diagnosi confermata istologicamente e/o citologicamente di carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni e/o positivo per il recettore del progesterone sulla base del campione di tessuto analizzato più di recente e tutti testati dal laboratorio locale.
• Se applicabile La paziente ha un carcinoma mammario HER2-negativo definito come un test di ibridazione in situ negativo o uno stato ICH di 0, 1+ o 2+. Se IHC è 2+, un test di ibridazione in situ negativo (FISH, CISH o SISH) è richiesto dai test di laboratorio locali e basato sul campione di tessuto analizzato più di recente
• - Il paziente ha un cancro localmente avanzato o metastatico resistente o refrattario alle opzioni di trattamento disponibili
• Evidenza di attivazione delle anomalie del percorso della ciclina D-CDK4/6 (Esempi di anomalie sono: amplificazione o mutazione CDK4; amplificazione o mutazione CDK6; amplificazione ciclina D1, amplificazione ciclina D3 o mutazione p16 (CDKN2A)); OPPURE dati disponibili a supporto dell'attività di ribociclib in uno specifico tipo di tumore (con o senza selezione specifica del paziente basata su biomarcatori)
• - Il paziente ha evidenza di recidiva o progressione durante o dopo l'ultima terapia sistemica prima dell'arruolamento
• Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, piastrine ≥ 100 × 109/L, emoglobina ≥ 9,0 g/dL, INR ≤1,5 ​​(a meno che il paziente sta assumendo anticoagulanti e l'INR rientra nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per quell'anticoagulante entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio), Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 mL/min 1,73 m2 secondo la Modifica di Formula Diet in Renal Disease (MDRD), INR ≤1,5 ​​(a meno che il paziente non stia ricevendo anticoagulanti e l'INR rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per quell'anticoagulante entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio), Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL, Bilirubina totale < ULN ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è ≤ 3,0 × ULN o la bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN, alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 x ULN; ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se l'ALT è < 5 × ULN, Aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 x ULN; ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se l'AST è < 5 × ULN, il paziente deve avere i seguenti valori di laboratorio entro i limiti normali o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose di trattamento con ribociclib: Potassio, Magnesio, Calcio totale (corretto per l'albumina sierica).
• Valori standard dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni definiti come media degli ECG triplicati con i seguenti parametri allo screening: intervallo QT allo screening < 450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia), frequenza cardiaca media a riposo 50-90 (bpm) (determinata da l'ECG).
• La paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 - 2. I dati dello studio C-1 mostrano che ribociclib è sicuro anche con ECOG 2
• Il paziente è in grado di deglutire compresse di ribociclib da 200 mg
• I pazienti devono essere in grado di comunicare con lo sperimentatore e rispettare i requisiti del piano di trattamento.
• Il paziente ha fallito le opzioni terapeutiche standard disponibili e non ha altre opzioni terapeutiche alternative comparabili o soddisfacenti
• La paziente non è idonea per la partecipazione ad alcuna sperimentazione clinica in corso con ribociclib, o ha recentemente completato una sperimentazione clinica con ribociclib che è stata interrotta, e dopo aver considerato altre opzioni (ad es. estensioni della sperimentazione, modifiche, ecc.), il team clinico di Novartis ha determinato che il trattamento è necessario e non ci sono altre alternative praticabili per il paziente
• Il paziente non viene trasferito da uno studio clinico in corso per il quale è ancora idoneo

Criteri di esclusione:

• Paziente con malattia viscerale sintomatica o qualsiasi carico di malattia che renda il paziente non idoneo alla terapia endocrina secondo il miglior giudizio dello sperimentatore
• Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con chemioterapia (ad eccezione di qualsiasi inibitore CDK4/6 neoadiuvante/adiuvante
• Paziente con ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di ribociclib o di un farmaco combinato con una dose raccomandata di fase 2 (RP2D) stabilita per la combinazione specifica. Se viene utilizzata la formulazione in compresse rivestite con film: "compreso per arachidi e soia".
• Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altre terapie antitumorali.
• La paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dalla prima dose di ribociclib o non si è ripresa dagli effetti collaterali maggiori. La biopsia del tumore, la gastrostomia, l'inserimento di un sondino per l'alimentazione gastrica, lo shunt ventricolo-peritoneale, la ventricolostomia endoscopica e l'accesso venoso centrale non sono considerati interventi di chirurgia maggiore.
• Il paziente non si è ripreso da tossicità acute cliniche e di laboratorio correlate a precedenti terapie antitumorali alla versione NCI 4.03 Grado ≤1. Eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi neuropatia indotta da taxani di grado 1, qualsiasi grado di alopecia, amenorrea o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore, possono entrare nel piano di trattamento.
• Il paziente ha ricevuto radioterapia a campo esteso ≤ 4 settimane o radioterapia a campo limitato ≤ 2 settimane prima della randomizzazione e non si è ripreso al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità non considerate una sicurezza rischio per il paziente a discrezione dello sperimentatore). Sono esclusi anche i pazienti nei quali ≥ 25% (Ellis 1961) del midollo osseo è stato precedentemente irradiato.
• Sulla base della valutazione del medico, completamento di qualsiasi complicanza/tossicità derivante da qualsiasi intervento (incluse radioterapia e/o intervento chirurgico) prima dell'inizio del trattamento con ribociclib
• Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci del piano di trattamento (ad es. Malattie ulcerative non controllate, nausea non controllata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio)
• Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio del medico curante, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente al programma di accesso gestito (MAP) o compromettere la conformità al MAP: (ad es. pancreatite cronica, epatite attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.)
• Malattie cardiache non controllate clinicamente significative e/o anomalie della ripolarizzazione cardiaca tra cui uno dei seguenti:

Anamnesi di infarto del miocardio (MI), angina pectoris, pericardite sintomatica o trapianto di bypass coronarico (CABG) documentato nei 6 mesi precedenti l'ingresso nella MAP ecocardiogramma Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o uno qualsiasi dei seguenti: bradicardia, farmaci concomitanti con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare TdP che non possono essere interrotti o sostituiti da farmaci alternativi sicuri (ad es. entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con ribociclib), incapacità di determinare l'intervallo QTcF.

Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistra completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado) Pressione arteriosa sistolica >160 o <90 mmHg

• Il paziente sta attualmente ricevendo una delle seguenti sostanze: farmaci concomitanti, integratori a base di erbe e/o frutta (ad es. pompelmo, pummelo, carambola, arance di Siviglia, melograno) e i loro succhi che sono forti induttori o inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4 /5), farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5.
• Evitare in particolare l'uso concomitante di corticosteroidi sistemici
• Non è in grado di comprendere e rispettare le istruzioni e i requisiti del piano di trattamento. Se applicabile
• Donne incinte o che allattano (in allattamento) o donne che rimarranno incinte o allatteranno durante lo studio
• Donne in età fertile definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento in studio e per 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono: Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici, post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili, sterilizzazione femminile (hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima dell'assunzione trattamento. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, Sterilizzazione del partner maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nel piano di trattamento, il partner maschile vasectomizzato deve essere l'unico partner per quel paziente e il successo della vasectomia deve essere confermato dal punto di vista medico secondo la pratica locale, Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD), Nota: Uso di orale ( estrogeni e progesterone), ormone transdermico, iniettato o impiantato contenente sistemi intrauterini (IUS) o qualsiasi altro metodo ormonale di contraccezione così come la terapia ormonale sostitutiva non è consentita in questo studio.