Программа управляемого доступа для предоставления доступа к рибоциклибу для местно-распространенного или метастатического рака, устойчивого или рефрактерного к доступным вариантам лечения, и кандидата на терапию с ингибитором CDK

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие должно быть получено до любых процедур скрининга в соответствии с местными, региональными или национальными правилами.
• Пациент — взрослый мужчина/женщина в возрасте ≥ 18 лет на момент получения информированного согласия.
• Если пациент получает тамоксифен или торемифен, перед началом лечения требуется период вымывания в течение 5 периодов полувыведения.
• Пациентка в постменопаузе. Постменопаузальный статус определяется либо:
• Двусторонняя овариэктомия в анамнезе, возраст ≥60 лет, возраст <60 лет и аменорея в течение 12 или более месяцев (в отсутствие химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления яичников) и (ФСГ) и эстрадиол в постменопаузальном диапазоне в соответствии с местными лабораторными нормами.

При приеме тамоксифена или торемифена и возрасте <60 лет уровень ФСГ и эстрадиола плазмы в постменопаузальном диапазоне. (NCCN v4 2018) Примечание. Женщинам с аменореей, вызванной терапией, необходимы серийные измерения ФСГ и/или эстрадиола для подтверждения постменопаузального статуса (Рекомендации NCCN, версия 2.2017). Облучение яичников или лечение агонистами лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГ-РГ), не разрешены для индукции подавления яичников в этом плане лечения.

• На момент составления плана лечения пациент находится в пременопаузе или перименопаузе. Пременопаузальный статус определяется как:
• У пациентки последний менструальный цикл был в течение последних 12 месяцев, ИЛИ При приеме тамоксифена или торемифена эстрадиол и ФСГ в плазме находятся в пременопаузальных диапазонах в соответствии с определением центральной/местной лаборатории ИЛИ В случае вызванной терапией аменореи эстрадиол и/или ФСГ в плазме в пременопаузальных диапазонах в соответствии с определением центральной/местной лаборатории. Пациенты, перенесшие двустороннюю овариэктомию, не подходят. Перименопаузальный статус определяется как ни пременопаузальный, ни постменопаузальный.
• Для пациенток в пременопаузе: Подтвержденный отрицательный сывороточный тест на беременность (β-ХГЧ) до начала лечения или у пациентки была гистерэктомия.
• Если применимо: у пациентки гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз рака молочной железы с положительной реакцией на рецепторы эстрогена и/или положительной реакции на рецепторы прогестерона, основанный на последнем проанализированном образце ткани и всех тестах, проведенных в местной лаборатории.
• Если применимо, у пациента HER2-отрицательный рак молочной железы, определяемый как отрицательный результат теста на гибридизацию in situ или статус ICH 0, 1+ или 2+. Если IHC равен 2+, требуется отрицательный результат теста на гибридизацию in situ (FISH, CISH или SISH) в местной лаборатории на основе последнего проанализированного образца ткани.
• У пациента местно-распространенный или метастатический рак, устойчивый или рефрактерный к доступным вариантам лечения.
• Доказательства активации аномалий пути циклина D-CDK4/6 (примеры аномалий: амплификация или мутация CDK4; амплификация или мутация CDK6; амплификация циклина D1, амплификация циклина D3 или мутация p16 (CDKN2A)); ИЛИ имеющиеся данные, подтверждающие активность рибоциклиба при определенном типе опухоли (с или без специального отбора пациентов на основе биомаркеров)
• У пациента есть признаки рецидива или прогрессирования во время или после последней системной терапии перед включением в исследование.
• Пациент имеет функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л, тромбоциты ≥ 100 × 109/л, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, МНО ≤1,5 ​​(если пациент получает антикоагулянты и МНО находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования этого антикоагулянта в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата), расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин 1,73 м2 в соответствии с Модификацией Формула диеты при заболеваниях почек (MDRD), МНО ≤1,5 ​​(если только пациент не получает антикоагулянты и МНО не находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования для этого антикоагулянта в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата), креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл, общий билирубин <ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены только в том случае, если общий билирубин составляет ≤ 3,0 × ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2,5 × ВГН; за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включаются только в том случае, если АЛТ < 5 × ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 × ВГН; за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включаются только в том случае, если АСТ < 5 × ВГН. У пациента должны быть следующие лабораторные показатели в пределах нормы или скорректированы до нормы с помощью добавок до первой дозы лечения рибоциклибом: калий, магний, Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин).
• Стандартные значения электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, определенные как среднее значение трех повторных ЭКГ со следующими параметрами при скрининге: интервал QT при скрининге < 450 мс (с использованием поправки Фридериции), средняя частота сердечных сокращений в покое 50-90 (уд/мин) (определена из ЭКГ).
• Пациент имеет функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2. Данные исследования C-1 показывают, что рибоциклиб безопасен даже с ECOG 2.
• Пациент может проглотить таблетки рибоциклиба по 200 мг.
• Пациенты должны иметь возможность общаться с исследователем и соблюдать требования плана лечения.
• Пациент не имеет доступных стандартных вариантов лечения и не имеет других доступных сопоставимых или удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.
• Пациент не имеет права на участие в каких-либо текущих клинических испытаниях рибоциклиба или недавно завершил клиническое исследование рибоциклиба, которое было прекращено, и после рассмотрения других вариантов (например, продление испытаний, поправки и т. д.) клиническая группа Novartis определено, что лечение необходимо, и нет других возможных альтернатив для пациента
• Пациент не переводится из текущего клинического исследования, в котором он все еще имеет право

Критерий исключения:

• Пациент с симптоматическим висцеральным заболеванием или любым бременем заболевания, которое делает пациента непригодным для эндокринной терапии по мнению исследователя.
• Пациент ранее получал химиотерапию (за исключением неоадъювантной/адъювантной терапии любым ингибитором CDK4/6).
• Пациент с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ рибоциклиба или комбинированного препарата с установленной рекомендуемой дозой фазы 2 (RP2D) для конкретной комбинации. Если используется таблетка с пленочным покрытием: «включая арахис и сою».
• Пациент одновременно использует другую противораковую терапию.
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней после приема первой дозы рибоциклиба или не оправился от серьезных побочных эффектов. Биопсия опухоли, гастростомия, введение желудочного зонда, вентрикуло-перитонеальное шунтирование, эндоскопическая вентрикулостомия и центральный венозный доступ не считаются серьезной операцией.
• Пациент не оправился от клинической и лабораторной острой токсичности, связанной с предшествующей противоопухолевой терапией, до версии 4.03 NCI, степень ≤1. Исключение из этого критерия: пациенты с вызванной таксанами невропатией 1 степени, алопецией, аменореей любой степени или другими токсичными явлениями, не считающимися риском безопасности для пациента по усмотрению исследователя, могут быть включены в план лечения.
• Пациент получал лучевую терапию с расширенным полем ≤ 4 недель или лучевую терапию с ограниченным полем ≤ 2 недель до рандомизации и не восстановился до степени 1 или выше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (за исключением алопеции или других токсических эффектов, не считающихся безопасностью). риск для пациента по усмотрению исследователя). Также исключаются пациенты, у которых ранее было облучено ≥ 25% (Ellis, 1961) костного мозга.
• На основании врачебной оценки завершение любого осложнения/токсичности при любом вмешательстве (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала лечения рибоциклибом
• У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание препаратов плана лечения (например, неконтролируемые язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• Пациент имеет известную историю ВИЧ-инфекции (тестирование не обязательно)
• У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению лечащего врача, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в Программе управляемого доступа (MAP) или поставить под угрозу соблюдение MAP: (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активные нелеченные или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и т. д.)
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушения сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

История документированного инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии, симптоматического перикардита или аортокоронарного шунтирования (АКШ) в течение 6 месяцев до записи MAP Документально подтвержденная кардиомиопатия Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено при сканировании с множественным стробированием или эхокардиограмма Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего: Факторы риска пируэтной тахикардии (TdP), включая нескорректированную гипокалиемию или гипомагниемию, сердечную недостаточность в анамнезе или клинически значимые/симптоматические заболевания в анамнезе брадикардия, сопутствующие лекарственные препараты с известным риском удлинения интервала QT и/или известными причинами TdP, прием которых нельзя отменить или заменить безопасными альтернативными препаратами (например, в течение 5 периодов полувыведения или за 7 дней до начала лечения рибоциклибом), невозможность определения интервала QTcF.

Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ блокада типа Мобитц II и 3 степени) Систолическое артериальное давление >160 или <90 мм рт.ст.

• В настоящее время пациент получает любое из следующих веществ: сопутствующие лекарства, растительные добавки и/или фрукты (например, грейпфрут, помело, карамбола, севильские апельсины, гранат) и их соки, которые являются сильными индукторами или ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). /5), Лекарства с узким терапевтическим окном, которые преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
• Избегайте особенно одновременного применения системных кортикостероидов.
• Не в состоянии понять и соблюдать инструкции и требования плана лечения. Если это применимо
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины или женщины, которые забеременеют или кормят грудью во время исследования
• Женщины детородного возраста определяются как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 21 дня после прекращения лечения. К высокоэффективным методам контрацепции относятся: Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациентки. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции, Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с или без гистерэктомии), тотальная гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее чем за 6 недель до приема уход. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, стерилизацией партнера-мужчины (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, включенных в план лечения, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента, и успех вазэктомии должен быть подтвержден с медицинской точки зрения в соответствии с местной практикой. Установка внутриматочной спирали (ВМС). эстроген и прогестерон), трансдермальные, инъекционные или имплантированные гормоносодержащие внутриматочные системы (ВМС) или любые другие гормональные методы контрацепции, а также заместительная гормональная терапия в данном исследовании запрещены.