Células Imunes como Novo Biomarcador de Resposta em Pacientes Tratados por Imunoterapia para Carcinoma Hepatocelular Avançado (IMMUNOCELL)

Agora é amplamente aceito que a inflamação é um elemento essencial no desenvolvimento do tumor. O tecido hepático é muito sensível à inflamação e abriga efetores do sistema imunológico capazes de prevenir o início de uma resposta inflamatória crônica. No entanto, no caso de doenças hepáticas crônicas, a inflamação crônica favorecerá a progressão da fibrose e o desenvolvimento do tumor. O carcinoma hepatocelular (CHC) é a terceira principal causa de morte por câncer em todo o mundo. As opções de tratamento para HCC avançado permanecem muito limitadas. Até recentemente, os inibidores de multiquinase eram o padrão-ouro para carcinoma hepatocelular avançado, mas associados a resultados ruins e efeitos colaterais importantes. Recentemente, os inibidores do checkpoint imunológico surgiram como uma estratégia antitumoral inovadora para restaurar uma resposta imune antitumoral, conforme ilustrado pelos recentes resultados positivos da imunoterapia em oncologia com respostas prolongadas em alguns pacientes. Os resultados iniciais da imunoterapia no carcinoma hepatocelular avançado como monoterapia foram decepcionantes. No entanto, atualmente estão sendo testadas combinações de imunoterapia e anticorpos anti-VEGF ou entre imunoterapia e inibidores de tirosina quinase, a fim de potencializar o efeito da imunoterapia e obter maiores taxas de resposta antitumoral. Recentemente, os resultados positivos do estudo Imbrave 150 (um estudo randomizado comparando Atezolizumabe + Bevacizumabe versus Sorafenibe) nos levaram a redefinir nossa estratégia de manejo para carcinoma hepatocelular avançado, propondo a combinação de Atezolizumabe/Bevacizumabe como tratamento de primeira linha em pacientes com hepatocarcinoma avançado carcinoma. No entanto, apenas 1/3 dos pacientes responderá à combinação de tratamento e a identificação de fatores preditivos de resposta e novos inibidores de checkpoint imunológico para atingir mais tumores aparecem como um grande problema. Neste contexto, trabalhos recentes sublinharam a importância do receptor CD226/DNAM-1 ativador como um alvo imunoterapêutico original em vários tipos de câncer (tumores sólidos e hematopoiéticos). O CD226 é um receptor transmembranar que faz parte da superfamília das imunoglobulinas. É expresso pela maioria dos linfócitos T (CD8+, CD4+), pelas células Natural Killer (NK), promovendo sua citotoxicidade. Os ligantes do CD226 são as moléculas CD112 e CD155, que são superexpressas em muitos tumores e estão associadas a um mau prognóstico para os pacientes. Dados recentes mostram que a diminuição na expressão de CD226 na superfície de efetores imunes contendo antitumorais pode estar associada à resistência a imunoterapias anti-PD1/PDL1. Até o momento, o envolvimento de CD226 e seus ligantes na tumorigênese hepática é completamente desconhecido. O uso de Atezolizumabe/Bevacizumabe na França é uma oportunidade única para conduzir um estudo piloto sobre fatores prognósticos e preditivos clínicos, biológicos, histológicos, moleculares e imunológicos em pacientes tratados com a combinação Atezolizumabe/Bevacizumabe.

Os investigadores levantam a hipótese de que uma diminuição na expressão de CD226 na superfície de linfócitos T CD8+ (CTLs) e células NK antes do início do tratamento com Atezolizumabe/Bevacizumabe pode estar associada à diminuição da resposta ao tratamento e, portanto, associada a um desfecho ruim do paciente. Os investigadores propõem-se a analisar prospectivamente a frequência e o fenótipo (expressão de CD226) das células imunitárias circulantes antes do início do tratamento com Atezolizumab/Bevacizumab, 3 semanas após a primeira injecção (dia da segunda infusão) e a sua variação para determinar se este biomarcador poderia prever a resposta ao tratamento. Os investigadores também realizarão uma análise das características histológicas e patológicas do tumor e do fígado não tumoral do mesmo paciente antes do início do tratamento com Atezolizumab/Bevacizumab com o objetivo final de desenvolver uma pontuação prognóstica preditiva para a resposta ao tratamento.