Immunzellen als neuer Biomarker für die Reaktion bei Patienten, die mit einer Immuntherapie gegen fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom behandelt werden (IMMUNOCELL)

Es ist mittlerweile allgemein anerkannt, dass Entzündungen ein wesentlicher Faktor bei der Tumorentstehung sind. Lebergewebe reagiert sehr empfindlich auf Entzündungen und beherbergt Effektoren des Immunsystems, die das Auftreten einer chronischen Entzündungsreaktion verhindern können. Bei chronischen Lebererkrankungen begünstigen chronische Entzündungen jedoch das Fortschreiten der Fibrose und die Entstehung von Tumoren. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit die dritthäufigste Krebstodesursache. Die Behandlungsmöglichkeiten für fortgeschrittenes HCC sind nach wie vor sehr begrenzt. Bis vor Kurzem waren Multikinasehemmer der Goldstandard bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom, waren jedoch mit schlechten Ergebnissen und erheblichen Nebenwirkungen verbunden. In jüngster Zeit haben sich Immun-Checkpoint-Inhibitoren als innovative Anti-Tumor-Strategie zur Wiederherstellung einer Anti-Tumor-Immunantwort herausgestellt, wie die jüngsten positiven Ergebnisse der Immuntherapie in der Onkologie mit anhaltenden Reaktionen bei einigen Patienten zeigen. Die ersten Ergebnisse der Immuntherapie bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom als Monotherapie waren enttäuschend. Derzeit werden jedoch Kombinationen aus Immuntherapie und Anti-VEGF-Antikörpern oder zwischen Immuntherapie und Tyrosinkinase-Inhibitoren getestet, um die Wirkung der Immuntherapie zu verstärken und höhere Antitumor-Reaktionsraten zu erzielen. Kürzlich veranlassten uns die positiven Ergebnisse der Imbrave-150-Studie (eine randomisierte Studie zum Vergleich von Atezolizumab + Bevacizumab mit Sorafenib), unsere Managementstrategie für fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom neu zu definieren, indem wir die Kombination von Atezolizumab/Bevacizumab als Erstbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom vorschlugen Karzinom. Allerdings spricht nur 1/3 der Patienten auf die Kombination aus Behandlung an, und die Identifizierung prädiktiver Reaktionsfaktoren und neuer Immun-Checkpoint-Inhibitoren, um mehr Tumore zu bekämpfen, scheint ein großes Problem zu sein. In diesem Zusammenhang haben neuere Arbeiten die Bedeutung des aktivierenden CD226/DNAM-1-Rezeptors als ursprüngliches immuntherapeutisches Ziel bei verschiedenen Krebsarten (solide und hämatopoetische Tumoren) unterstrichen. CD226 ist ein Transmembranrezeptor, der zur Immunglobulin-Superfamilie gehört. Es wird von den meisten T-Lymphozyten (CD8+, CD4+) und von natürlichen Killerzellen (NK) exprimiert, indem es deren Zytotoxizität fördert. Die Liganden für CD226 sind die Moleküle CD112 und CD155, die in vielen Tumoren überexprimiert werden und mit einer schlechten Prognose für Patienten verbunden sind. Aktuelle Daten zeigen, dass die Abnahme der CD226-Expression auf der Oberfläche von Anti-Tumor-haltigen Immuneffektoren mit einer Resistenz gegen Anti-PD1/PDL1-Immuntherapien verbunden sein könnte. Bisher ist die Beteiligung von CD226 und seinen Liganden an der Entstehung von Lebertumoren völlig unbekannt. Der Einsatz von Atezolizumab/Bevacizumab in Frankreich ist eine einzigartige Gelegenheit, eine Pilotstudie zu klinischen, biologischen, histologischen, molekularen und immunologischen prognostischen und prädiktiven Faktoren bei Patienten durchzuführen, die mit der Kombination aus Atezolizumab/Bevacizumab behandelt werden.

Die Forscher gehen davon aus, dass eine Abnahme der CD226-Expression auf der Oberfläche von CD8+-T-Lymphozyten (CTLs) und NK-Zellen vor Beginn der Behandlung mit Atezolizumab/Bevacizumab mit einem geringeren Ansprechen auf die Behandlung und daher mit einem schlechten Outcome des Patienten verbunden sein könnte. Die Forscher schlagen vor, prospektiv die Häufigkeit und den Phänotyp (Expression von CD226) zirkulierender Immunzellen vor Beginn der Behandlung mit Atezolizumab/Bevacizumab, 3 Wochen nach der ersten Injektion (Tag der zweiten Infusion) und deren Variation zu analysieren, um festzustellen, ob dieser Biomarker konnte das Ansprechen auf die Behandlung vorhersagen. Die Forscher werden auch eine Analyse der histologischen und pathologischen Merkmale der Tumor- und Nicht-Tumor-Leber desselben Patienten vor Beginn der Behandlung mit Atezolizumab/Bevacizumab durchführen mit dem ultimativen Ziel, einen prädiktiven prognostischen Score für das Ansprechen auf die Behandlung zu entwickeln.