Lazertinibe/Pemetrexede/Carboplatina Após Falha de Osimertinibe em NSCLC com Metástases Cerebrais

Critério de inclusão:

1. Consentimento por escrito A. Pacientes que voluntariamente forneceram consentimento informado por escrito antes da participação no ensaio clínico B. Pacientes que forneceram voluntariamente consentimento informado por escrito para estudos genéticos e/ou exploratórios
2. Idade e sexo A. Homem ou mulher, 20 anos de idade ou mais B. As pacientes do sexo feminino devem concordar com o uso de métodos anticoncepcionais apropriados e não estar amamentando, e para mulheres em idade fértil, deve haver evidência de que o teste de gravidez é negativo antes do início da dosagem, ou que não são férteis porque atendem a um dos seguintes critérios na triagem: caixa Mulheres "pós-menopáusicas" com mais de 50 anos e que estão com amenorreia por pelo menos 12 meses após interromper toda a terapia hormonal exógena Registros de infertilidade cirúrgica irreversível por histerectomia, ovariectomia bilateral ou ressecção bilateral da gema, laqueadura tubária não são permitidas Mulheres com menos de 50 anos de idade tiveram amenorréia por pelo menos 12 meses após interromper toda a terapia hormonal exógena e os níveis de hormônio luteinizante (LH) e folículo hormônio estimulante (FSH) estavam dentro da faixa pós-menopausa do laboratório. É reconhecida apenas como uma condição pós-menopausa C. Pacientes do sexo masculino que não foram submetidos à vasectomia devem consentir com o uso de um método contraceptivo bloqueador, ou seja, preservativo, e o fornecimento de esperma é proibido até 3 meses após a ingestão do último medicamento experimental D. Deve ser capaz engolir comprimidos
3. Doença-alvo A. Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente. Isso pode ocorrer como recorrência sistêmica após cirurgia prévia para doença em estágio inicial ou os pacientes podem ser diagnosticados recentemente com doença em estágio IIIB/C ou IV.

B. Estado de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2, sem deterioração nas últimas 2 semanas C. Expectativa de vida julgada pelo investigador de pelo menos 3 meses D. Estado da doença

• Mutação sensibilizadora do EGFR confirmada antes da administração de osimertinibe (L858R, deleção do Exon 19, mutações G719X e L861Q devem ser confirmadas como registro)
• Falha após osimertinibe. Histórico de tratamento anterior para NSCLC localmente avançado ou metastático limitado a dois regimes de tratamento com EGFR TKI (osimertinibe e/ou gefitinibe, erlotinibe ou afatinibe) e/ou um regime de quimioterapia citotóxica paliativa (é necessário um período de wash-out de pelo menos 2 meses até a administração após a última dose de osimertinibe)
• Metástases cerebrais assintomáticas ou sintomáticas leves progrediram ou pacientes recém-confirmados
• Uma ou mais doenças mensuráveis ​​intracranianas de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v 1.1). A lesão-alvo que recebeu terapia local anterior não deve ser considerada mensurável. No entanto, nova lesão do SNC após mais de 3 meses de terapia local anterior pode ser considerada como lesão-alvo.

Critério de exclusão:

• 1) O seguinte tratamento intervencionista A. Tratamento anterior com lazertinibe B. Tratamento anterior com drogas experimentais em outros ensaios clínicos dentro de 30 dias antes da primeira administração C. Pacientes que receberam quimioterapia citotóxica para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou outras drogas anticancerígenas que não EGFR TKI dentro de 14 dias antes da primeira administração da droga experimental D. Terapia local-regional anterior dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do tratamento experimental (por exemplo, cirurgia de grande porte, radioterapia [com exceção de paliativos radioterapia dirigida ao osso e radioterapia administrada a lesões superficiais], embolização arterial hepática, quimioembolização arterial transcateter, quimioembolização, ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol ou crioablação) G. Pacientes atualmente recebendo medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos como inibidores ou indutores de CYP3A4 ou que não pode interromper o uso pelo menos 1 semana antes da primeira dose de lazertinibe.

H. Toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anticancerígeno não recuperadas para a linha de base ou Grau 0-1 (exceto alopecia) 2) Histórico médico e doença atual A. Compressão sintomática da medula espinhal (No entanto, o registro é permitido se o tratamento com esteróides não for necessário em pelo menos 2 semanas antes do início da administração do medicamento experimental) B. Sistema nervoso central (SNC) sintomático e instável ou metástase cerebral que requer tratamento local na triagem. (Também é permitido registrar metástases leptomeníngeas sintomáticas ou assintomáticas leves) C. Sangramento sintomático ou intracraniano que precisa de tratamento D. História de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteróides ou qualquer evidência de ILD clinicamente ativa E. Carcinoma diferente do câncer de pulmão de células não pequenas, se o investigador for considerado inadequado para participar deste ensaio clínico devido à evidência de doença sistêmica grave ou não controlada, hipertensão não controlada ou tendência ativa de sangramento, ou que é difícil seguir esse protocolo. (A triagem para doenças crônicas não é necessária)

F. Qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares:

eu. História de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) de grau 3 ou superior de acordo com a Classificação da New York Heart Association (NYHA) ou arritmia cardíaca que requeira tratamento ii. História de angina instável ou infarto do miocárdio experimentado dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento experimental iii. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45% em ecocardiografia recente ou varredura MUGA G. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) H. Pacientes com náuseas e vômitos refratários, distúrbios gastrointestinais crônicos, incapacidade de engolir o produto ou submetidos a enterectomia considerada como interferindo com o absorção adequada de lazertinibe.

I. História de hipersensibilidade a drogas J. Infecção crônica clinicamente significativa ou doença médica ou mental importante K. Indivíduos com qualquer condição médica ou doença concomitante que possa comprometer a condução do estudo a critério dos Investigadores L. História de hematopoiética alogênica transplante de células-tronco, história de transfusões de sangue total que não removeram leucócitos até 120 dias antes da data da coleta do espécime genético 3) Critérios para exames cardiológicos e laboratoriais clínicos

A. Critérios cardíacos em qualquer um dos seguintes:

eu. Com base no valor QTc medido com um dispositivo de eletrocardiograma (ECG) durante a triagem, a média da correção do intervalo QT (QTc) em repouso em um eletrocardiograma (ECG) medido três vezes> 470 mseg ii. Anormalidades clinicamente importantes de ritmo, condução ou forma no ECG em repouso. Por exemplo, bloqueio esquerdo completo, bloqueio cardíaco de 3º grau, bloqueio cardíaco de 2º grau, intervalo PR > 250 ms iii. Aumento do risco de prolongamento do QTc ou arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome de prolongamento QT congênito, medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar os intervalos QT, síndrome de prolongamento do QT ou histórico familiar de mortes súbitas inexplicáveis ​​abaixo dos 40 anos.

B. Índice laboratorial na linha de base:

4. Hemoglobina ≤ 8,0 g/dL (sem transfusão ou suporte de fator de crescimento nos últimos 14 dias) v. Neutrófilos < 1,0 x 109/L vi. Plaquetas < 100 x 109/L (sem transfusão ou suporte de fator de crescimento nos últimos 7 dias) vii. Bilirrubina total > 3 mg/dL viii. Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) > 5 x limite superior do normal (LSN) ix. Insuficiência renal evidenciada por creatinina sérica ≥ 1,5 x LSN, ou depuração de creatinina calculada (CrCl) < 50 mL/min pela fórmula de Cockroft-Gault (CrCl de 24 horas pode ser solicitado pelo investigador para confirmação, se CrCl calculado for < 60 mL /min. Nesse caso, indivíduos com CrCl 24 horas < 50 mL/min devem ser excluídos)