Лазертиниб/пеметрексед/карбоплатин после неудачного применения осимертиниба при НМРЛ с метастазами в головной мозг

Критерии включения:

1. Письменное согласие A. Пациенты, которые добровольно предоставили письменное информированное согласие до участия в клиническом исследовании B. Пациенты, которые добровольно предоставили письменное информированное согласие на генетические и/или поисковые исследования
2. Возраст и пол A. Мужчина или женщина, 20 лет и старше B. Пациенты женского пола должны дать согласие на использование соответствующих методов контрацепции и не кормить грудью, а для женщин детородного возраста должны быть доказательства отрицательного результата теста на беременность до начала приема препарата или что они не способны к деторождению, потому что они соответствуют одному из следующих критериев при скрининге: вставка «Постменопаузальные» женщины в возрасте старше 50 лет, у которых наблюдается аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех видов экзогенной гормональной терапии. необратимое хирургическое бесплодие путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней резекции желтка, перевязка маточных труб не допускается. У женщин в возрасте до 50 лет аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех видов экзогенной гормональной терапии, а также уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулов стимулирующий гормон (ФСГ) находились в пределах постменопаузального лабораторного диапазона. Признается только состоянием в постменопаузе C. Пациенты мужского пола, не перенесшие вазэктомию, должны дать согласие на использование блокирующего метода контрацепции, т. е. презерватива, и поступление спермы запрещено в течение 3 месяцев после приема последнего исследуемого препарата D. Должен быть в состоянии глотать таблетки
3. Целевое заболевание A. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого. Это может произойти как системный рецидив после предшествующей операции по поводу ранней стадии заболевания, или у пациентов может быть впервые диагностирована стадия IIIB/C или IV болезни.

B. Общий статус (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2, без ухудшения в течение последних 2 недель C. Ожидаемая продолжительность жизни, по оценке исследователя, не менее 3 месяцев D. Статус заболевания

• Подтвержденная сенсибилизирующая мутация EGFR перед введением осимертиниба (L858R, делеция Exon 19, мутации G719X и L861Q должны быть подтверждены в качестве записи)
• Отказ после осимертиниба. История лечения местно-распространенного или метастатического НМРЛ в анамнезе, ограниченная двумя схемами лечения ИТК EGFR (осимертиниб и/или гефитиниб, эрлотиниб или афатиниб) и/или одной схемой паллиативной цитотоксической химиотерапии (требуется период вымывания не менее 2 месяцев) до введения после последней дозы осимертиниба)
• Бессимптомные или легкие симптоматические метастазы в головной мозг прогрессируют или недавно подтвержденные пациенты
• Одно или несколько внутричерепных измеримых заболеваний в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v 1.1). Целевое поражение, которое ранее подвергалось местной терапии, не должно рассматриваться как измеримое. Тем не менее, новое поражение ЦНС после более чем 3 месяцев предшествующей местной терапии может рассматриваться как целевое поражение.

Критерий исключения:

• 1) Последующее интервенционное лечение A. Предшествующее лечение лазертинибом B. Предшествующее лечение исследуемыми препаратами в других клинических исследованиях в течение 30 дней до первого введения C. Пациенты, получавшие цитотоксическую химиотерапию для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого или другие противоопухолевые препараты, кроме TKI EGFR, в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата D. Предшествующая местно-регионарная терапия в течение 4 недель до 1-го дня пробного лечения (например, обширное хирургическое вмешательство, лучевая терапия [за исключением паллиативной костная лучевая терапия и лучевая терапия, применяемая к поверхностным поражениям], эмболизация печеночной артерии, транскатетерная артериальная химиоэмболизация, химиоэмболизация, радиочастотная абляция, чрескожная инъекция этанола или криоабляция) нельзя прекращать использование по крайней мере за 1 неделю до первой дозы лазертиниб.

H. Предшествующая токсичность, связанная с противоопухолевым лечением, не восстановилась до исходного уровня или степени 0-1 (за исключением алопеции) 2) История болезни и текущее заболевание A. Симптоматическая компрессия спинного мозга недель до начала введения исследуемого препарата) B. Симптоматическая и нестабильная центральная нервная система (ЦНС) или метастазы в головной мозг, требующие местного лечения при скрининге. (Допускается также регистрировать бессимптомное или слабосимптомное лептоменингеальное метастазирование) C. Симптоматическое или внутричерепное кровотечение, требующее лечения D. История интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированного ИЗЛ, лучевого пневмонита, потребовавшего лечения стероидами, или любых признаков клинически активная ИЗЛ E. Карцинома, отличная от немелкоклеточного рака легкого, если исследователь признан неадекватным для участия в этом клиническом исследовании из-за признаков тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, неконтролируемой гипертензии или склонности к активным кровотечениям, или если это трудно следовать этому протоколу. (Скрининг на наличие хронических заболеваний не требуется)

F. Любое из следующих сердечно-сосудистых заболеваний:

я. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) степени 3 или выше в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в анамнезе или сердечная аритмия, требующая лечения ii. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в анамнезе, перенесенные в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата. iii. Фракция выброса левого желудочка <45% по данным недавней эхокардиографии или MUGA-сканирования G. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) H. Пациенты с рефрактерной тошнотой и рвотой, хроническими желудочно-кишечными расстройствами, неспособностью проглотить продукт или подвергшиеся энтерэктомии, которые, как считается, мешают правильное всасывание лазертиниба.

I. Гиперчувствительность к лекарственным препаратам в анамнезе J. Клинически значимая хроническая инфекция или серьезное соматическое или психическое заболевание K. Субъекты с любым сопутствующим заболеванием или заболеванием, которое потенциально может поставить под угрозу проведение исследования на усмотрение исследователей L. История аллогенного гемопоэза трансплантация стволовых клеток, наличие в анамнезе переливаний цельной крови без удаления лейкоцитов в течение 120 дней до даты забора генетических образцов 3) Критерии для кардиологических и клинико-лабораторных исследований

A. Сердечные критерии в любом из следующего:

я. На основании значения QTc, измеренного с помощью устройства для электрокардиограммы (ЭКГ) во время скрининга, среднее значение коррекции интервала QT (QTc) в покое на электрокардиограмме (ЭКГ), измеренное трижды > 470 мс ii. Клинически значимые нарушения ритма, проводимости или формы на ЭКГ в покое. Например, полная левосторонняя блокада, сердечная блокада 3-й степени, сердечная блокада 2-й степени, интервал PR> 250 мс iii. Повышенный риск удлинения интервала QTc или аритмии, например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлинения интервала QT, сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, синдром удлинения интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в семейном анамнезе в возрасте до 40 лет.

B. Лабораторный показатель на исходном уровне:

IV. Гемоглобин ≤ 8,0 г/дл (без переливания или поддержки факторами роста в предшествующие 14 дней) v. Нейтрофилы < 1,0 x 109/л vi. Тромбоциты < 100 x 109/л (без трансфузии или поддержки факторами роста в предшествующие 7 дней) vii. Общий билирубин > 3 мг/дл viii. Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 5 x верхняя граница нормы (ВГН) ix. Нарушение функции почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке ≥ 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина (КК) < 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (исследователь может запросить 24-часовой клиренс креатинина для подтверждения, если расчетный КК < 60 мл). /мин. В таком случае следует исключить субъектов с 24-часовым CrCl < 50 мл/мин.)