Lazertinib/pemetrexed/carboplatino después del fracaso de osimertinib en NSCLC con metástasis cerebrales

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento por escrito A. Pacientes que voluntariamente dieron su consentimiento informado por escrito antes de participar en el ensayo clínico B. Pacientes que voluntariamente dieron su consentimiento informado por escrito para estudios genéticos y/o exploratorios
2. Edad y sexo A. Hombre o mujer, de 20 años o más B. Las pacientes deben estar de acuerdo con el uso de métodos anticonceptivos apropiados y no estar amamantando, y para las mujeres en edad fértil, debe haber evidencia de que la prueba de embarazo es negativa. antes del inicio de la dosificación, o que no son fértiles porque cumplen uno de los siguientes criterios en la selección: cuadro Mujeres "posmenopáusicas" mayores de 50 años y que tienen amenorrea durante al menos 12 meses después de suspender toda la terapia hormonal exógena Registros de infertilidad quirúrgica irreversible por histerectomía, ovariectomía bilateral o resección de yema bilateral, no se permite la ligadura de trompas Las mujeres menores de 50 años tuvieron amenorrea durante al menos 12 meses después de suspender toda la terapia hormonal exógena, y los niveles de hormona luteinizante (LH) y folículo hormona estimulante (FSH) estaban dentro del rango posmenopáusico del laboratorio. Solo se reconoce como una afección posmenopáusica C. Los pacientes varones que no se han sometido a una vasectomía deben dar su consentimiento para el uso de un método anticonceptivo de bloqueo, es decir, el condón y el suministro de esperma está prohibido hasta 3 meses después de tomar el último fármaco en investigación D. Debe poder tragar tabletas
3. Enfermedad diana A. Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente. Esto puede ocurrir como recurrencia sistémica después de una cirugía previa para la enfermedad en estadio temprano o los pacientes pueden ser diagnosticados recientemente con enfermedad en estadio IIIB/C o IV.

B. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2, sin deterioro en las últimas 2 semanas C. Esperanza de vida juzgada por el investigador de al menos 3 meses D. Estado de la enfermedad

• Mutación de EGFR sensibilizante confirmada antes de la administración de osimertinib (L858R, deleción del exón 19, mutaciones G719X y L861Q deben confirmarse como registro)
• Fracaso tras osimertinib. Antecedentes de tratamiento previo para NSCLC localmente avanzado o metastásico limitado a dos regímenes de tratamiento con TKI de EGFR (osimertinib y/o gefitinib, erlotinib o afatinib) y/o un régimen de quimioterapia citotóxica paliativa (se requiere un período de lavado de al menos 2 meses hasta la administración después de la última dosis de osimertinib)
• Metástasis cerebrales asintomáticas o sintomáticas leves progresaron o pacientes recién confirmados
• Una o más enfermedades medibles intracraneales de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v 1.1). La lesión diana que ha recibido tratamiento local previo no debe considerarse medible. Sin embargo, una nueva lesión del SNC después de más de 3 meses de terapia local previa podría considerarse como lesión diana.

Criterio de exclusión:

• 1) El siguiente tratamiento intervencionista A. Tratamiento previo con lazertinib B. Tratamiento previo con medicamentos en investigación en otros ensayos clínicos dentro de los 30 días anteriores a la primera administración C. Pacientes que recibieron quimioterapia citotóxica para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o otros medicamentos contra el cáncer que no sean EGFR TKI dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco en investigación D. Terapia locorregional previa dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del tratamiento de prueba (p. ej., cirugía mayor, radioterapia [con la excepción de tratamiento paliativo radioterapia dirigida al hueso y radioterapia administrada a lesiones superficiales], embolización arterial hepática, quimioembolización arterial transcatéter, quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o crioablación) G. Pacientes que actualmente reciben medicamentos o suplementos herbales conocidos como inhibidores o inductores de CYP3A4 o que no puede suspender el uso al menos 1 semana antes de la primera dosis de lazertinib.

H. Toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer que no se recuperaron al inicio o al Grado 0-1 (excepto alopecia) 2) Historial médico y enfermedad actual A. Compresión sintomática de la médula espinal (Sin embargo, se permite el registro si no se requiere tratamiento con esteroides dentro de al menos 2 semanas antes del inicio de la administración del fármaco en investigación) B. Sistema nervioso central (SNC) sintomático e inestable o metástasis cerebral que requiere tratamiento local en la selección. (También se permite registrar metástasis leptomeníngea asintomática o sintomática leve) C. Sangrado intracraneal o sintomático que necesita tratamiento D. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa E. Carcinoma que no sea cáncer de pulmón de células no pequeñas, si se considera que el investigador es inadecuado para participar en este ensayo clínico debido a evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, hipertensión no controlada o tendencia hemorrágica activa, o que Es difícil seguir este protocolo. (No se requiere detección de enfermedades crónicas)

F. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares:

i. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de grado 3 o superior según la Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) o arritmia cardíaca que requiera tratamiento ii. Antecedentes de angina inestable o infarto de miocardio experimentado dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco en investigación iii. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45 % en una ecocardiografía o exploración MUGA reciente G. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) H. Pacientes con náuseas y vómitos refractarios, trastornos gastrointestinales crónicos, incapacidad para tragar el producto o sometidos a enterectomía que se considera que interfiere con el absorción adecuada de lazertinib.

I. Historial de hipersensibilidad a los medicamentos J. Infección crónica clínicamente significativa o enfermedad mental o médica importante K. Sujetos con cualquier afección médica o enfermedad concurrente que pueda comprometer potencialmente la realización del estudio a discreción de los investigadores L. Historial de enfermedad hematopoyética alogénica trasplante de células madre, antecedentes de transfusiones de sangre total que no eliminaron los leucocitos dentro de los 120 días anteriores a la fecha de recolección de muestras genéticas 3) Criterios para pruebas de cardiología y laboratorio clínico

A. Criterios cardíacos en cualquiera de los siguientes:

i. Basado en el valor de QTc medido con un dispositivo de electrocardiograma (ECG) durante la selección, el promedio de la corrección del intervalo QT (QTc) en reposo en un electrocardiograma (ECG) medido tres veces> 470 ms ii. Alteraciones clínicamente importantes del ritmo, la conducción o la forma en el ECG en reposo. Por ejemplo, bloqueo izquierdo completo, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms iii. Mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc o arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de prolongación del intervalo QT congénito, medicamentos concomitantes conocidos por prolongar los intervalos QT, síndrome de prolongación del intervalo QT o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable antes de los 40 años.

B. Índice de laboratorio al inicio del estudio:

IV. Hemoglobina ≤ 8,0 g/dl (sin transfusión ni soporte de factor de crecimiento en los 14 días anteriores) v. Neutrófilos < 1,0 x 109/l vi. Plaquetas < 100 x 109/L (sin transfusión o soporte de factor de crecimiento en los 7 días anteriores) vii. Bilirrubina total > 3 mg/dL viii. Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces el límite superior de lo normal (LSN) ix. Insuficiencia renal evidenciada por creatinina sérica ≥ 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) < 50 ml/min según la fórmula de Cockroft-Gault (el investigador puede solicitar el CrCl de 24 horas para su confirmación, si el CrCl calculado es < 60 ml /min. En tal caso, se deben excluir los sujetos con CrCl de 24 horas < 50 ml/min)