Lazertinib/Pemetrexed/Carboplatina po selhání osimertinibu u NSCLC s metastázami v mozku

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný souhlas A. Pacienti, kteří dobrovolně poskytli písemný informovaný souhlas před účastí v klinickém hodnocení B. Pacienti, kteří dobrovolně poskytli písemný informovaný souhlas s genetickými a/nebo průzkumnými studiemi
2. Věk a pohlaví A. Muž nebo žena, 20 let nebo starší B. Pacientky musí souhlasit s používáním vhodných antikoncepčních metod a nesmí být kojící, a u žen ve fertilním věku musí existovat důkaz, že těhotenský test je negativní před zahájením podávání nebo že nejsou fertilní, protože splňují jedno z následujících kritérií při screeningu: box „Postmenopauzální“ ženy starší 50 let, které trpí amenoreou alespoň 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální terapie Záznamy o ireverzibilní chirurgická neplodnost hysterektomií, bilaterální ovariektomií nebo bilaterální resekcí žloutku, podvázání vejcovodů není povoleno Ženy mladší 50 let měly amenoreu alespoň 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální terapie a hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikulu stimulačního hormonu (FSH) byly v postmenopauzálním rozmezí laboratoře. Je uznáván pouze jako postmenopauzální stav C. Pacienti mužského pohlaví, kteří nepodstoupili vasektomii, musí souhlasit s použitím metody blokující antikoncepce, tj. kondomu, a výdej spermatu je zakázán do 3 měsíců po užití posledního testovaného léku D. Musí být schopen polykat tablety
3. Cílové onemocnění A. Histologicky nebo cytologicky potvrzené pacienty s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic. K tomu může dojít jako systémová recidiva po předchozí operaci pro časné stadium onemocnění nebo u pacientů může být nově diagnostikováno stadium IIIB/C nebo IV.

B. Výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2, bez zhoršení za poslední 2 týdny C. Očekávaná délka života hodnocená zkoušejícím nejméně 3 měsíce D. Stav onemocnění

• Potvrzená senzibilizující mutace EGFR před podáním osimertinibu (L858R, delece exonu 19, mutace G719X a L861Q by měly být potvrzeny jako záznam)
• Selhání po osimertinibu. Minulá historie léčby lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC omezená na dva režimy léčby EGFR TKI (osimertinib a/nebo gefitinib, erlotinib nebo afatinib) a/nebo jeden režim paliativní cytotoxické chemoterapie (vyžaduje se vymývací období alespoň 2 měsíce do podání po poslední dávce osimertinibu)
• Asymptomatické nebo mírné symptomatické mozkové metastázy progredovaly nebo nově potvrzené pacienty
• Jedno nebo více intrakraniálních měřitelných onemocnění v souladu s kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST v 1.1). Cílová léze, která byla předtím lokálně léčena, by neměla být považována za měřitelnou. Nicméně nová léze CNS po více než 3 měsících předchozí lokální terapie by mohla být považována za cílovou lézi.

Kritéria vyloučení:

• 1) Následující intervenční léčba A. Předchozí léčba lazertinibem B. Předchozí léčba hodnocenými léky v jiných klinických studiích během 30 dnů před prvním podáním C. Pacienti, kteří dostávali cytotoxickou chemoterapii k léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic nebo jiná protinádorová léčiva jiná než EGFR TKI během 14 dnů před prvním podáním hodnoceného léčiva D. Předchozí lokálně-regionální léčba během 4 týdnů před 1. dnem zkušební léčby (např. velká operace, radiační terapie [s výjimkou paliativní radioterapie zaměřená na kosti a radioterapie podávaná na povrchové léze], hepatální arteriální embolizace, transkatétrová arteriální chemoembolizace, chemoembolizace, radiofrekvenční ablace, perkutánní etanolová injekce nebo kryoablace) G. Pacienti v současné době užívající léky nebo bylinné doplňky známé jako inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo kteří nelze přerušit užívání alespoň 1 týden před první dávkou lazertinibu.

H. Toxicita související s předchozí protinádorovou léčbou, která se neobnovila na výchozí hodnotu nebo stupeň 0-1 (kromě alopecie) 2) Anamnéza a současné onemocnění A. Symptomatická komprese míchy (Nicméně registrace je povolena, není-li léčba steroidy vyžadována alespoň do 2 týdnů před zahájením podávání hodnoceného léčiva) B. Symptomatické a nestabilní centrální nervové soustavy (CNS) nebo mozkové metastázy vyžadující lokální léčbu při screeningu. (Je povoleno registrovat i asymptomatické nebo mírné symptomatické leptomeningeální metastázy) C. Symptomatické nebo intrakraniální krvácení, které vyžaduje léčbu D. Intersticiální plicní onemocnění (ILD), ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění E. Karcinom jiný než nemalobuněčný karcinom plic, pokud je zkoušející shledán nedostatečným k účasti na tomto klinickém hodnocení z důvodu důkazu závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, nekontrolované hypertenze nebo aktivní tendence ke krvácení, nebo že je obtížné dodržovat tento protokol. (Není vyžadován screening na chronické onemocnění)

F. Kterákoli z následujících kardiovaskulárních chorob:

i. Anamnéza městnavého srdečního selhání (CHF) stupně 3 nebo vyššího podle klasifikace New York Heart Association Classification (NYHA) nebo srdeční arytmie vyžadující léčbu ii. Anamnéza nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu během 6 měsíců před prvním podáním hodnoceného léku iii. Ejekční frakce levé komory < 45 % na nedávné echokardiografii nebo skenování MUGA G. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) H. Pacienti s refrakterní nevolností a zvracením, chronickými gastrointestinálními poruchami, neschopností spolknout přípravek nebo podstupujícími enterektomii, u kterých se předpokládá, že interferují s správné vstřebávání lazertinibu.

I. Anamnéza přecitlivělosti na léky J. Klinicky významná chronická infekce nebo závažné lékařské nebo duševní onemocnění K. Subjekty s jakýmkoli souběžným zdravotním stavem nebo onemocněním, které potenciálně ohrozí provádění studie podle uvážení zkoušejících L. Alogenní hematopoetická anamnéza transplantace kmenových buněk, historie transfuzí plné krve, které neodstranily leukocyty do 120 dnů před datem odběru genetických vzorků 3) Kritéria pro kardiologické a klinické laboratorní vyšetření

A. Srdeční kritéria v některém z následujících:

i. Na základě hodnoty QTc naměřené elektrokardiogramem (EKG) během screeningu, průměr korekce QT intervalu (QTc) v klidu na elektrokardiogramu (EKG) naměřený třikrát > 470 ms ii. Klinicky významné abnormality rytmu, vedení nebo tvaru na klidovém EKG. Například kompletní levá blokáda, srdeční blok 3. stupně, srdeční blokáda 2. stupně, PR interval > 250 ms iii. Zvýšené riziko prodloužení QTc intervalu nebo arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom prodloužení QT intervalu, souběžné užívání léků, o nichž je známo, že prodlužují QT intervaly, syndrom prodloužení QT intervalu nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelných náhlých úmrtí do 40 let.

B. Laboratorní index na začátku:

iv. Hemoglobin ≤ 8,0 g/dl (bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem v předchozích 14 dnech) v. Neutrofily < 1,0 x 109/l vi. Krevní destičky < 100 x 109/l (bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem v předchozích 7 dnech) vii. Celkový bilirubin > 3 mg/dl viii. Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) > 5 x horní hranice normy (ULN) ix. Poškození ledvin prokázané sérovým kreatininem ≥ 1,5 x ULN nebo vypočtenou clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min podle Cockroft-Gaultova vzorce (24hodinový CrCl může vyžadovat pro potvrzení zkoušejícím, pokud je vypočtený CrCl < 60 ml /min. V takovém případě by měli být vyloučeni jedinci s 24hodinovým CrCl < 50 ml/min.)