奥希替尼治疗 NSCLC 脑转移失败后拉泽替尼/培美曲塞/卡铂

纳入标准：

1. 书面同意 A. 在参与临床试验前自愿提供书面知情同意的患者 B. 自愿为遗传学和/或探索性研究提供书面知情同意的患者
2. 年龄和性别 A. 男性或女性，20 岁或以上 B. 女性患者必须同意使用适当的避孕方法并且不处于哺乳期，对于育龄妇女，必须有妊娠试验阴性的证据在开始给药之前，或者因为她们在筛选时符合以下标准之一而无法生育： 方框“绝经后”50 岁以上且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月的女性记录子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧卵黄切除术不可逆转的手术不孕症，不允许结扎输卵管 50 岁以下女性在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月，黄体生成素 (LH) 和卵泡水平刺激激素（FSH）均在实验室的绝经后范围内。 仅被认为是绝经后疾病 C. 未进行输精管结扎术的男性患者必须同意使用阻滞避孕方法，即避孕套，并且在服用最后一次研究药物后 3 个月内禁止供应精子 D. 必须能够吞服药片
3. 目标疾病 A.经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 这可能发生在早期疾病手术后的全身复发，或者患者可能新诊断为 IIIB/C 或 IV 期疾病。

B. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 (PS) 为 0-2，在过去 2 周内没有恶化 C. 研究者判断的预期寿命至少为 3 个月 D. 疾病状态

• 奥希替尼给药前确认的致敏 EGFR 突变（L858R、外显子 19 缺失、G719X 和 L861Q 突变应确认为记录）
• 奥希替尼后失败。 局部晚期或转移性 NSCLC 的既往治疗史仅限于两种 EGFR TKI 治疗方案（奥希替尼和/或吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼）和/或一种姑息性细胞毒性化疗方案（需要至少 2 个月的洗脱期直至奥希替尼末次给药后给药）
• 无症状或症状轻微的脑转移进展或新确诊患者
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST v 1.1) 的一种或多种颅内可测量疾病。 既往接受过局部治疗的靶病灶不应被视为可测量的。 但是，既往局部治疗超过3个月后新出现的CNS病灶可考虑作为靶病灶。

排除标准：

• 1) 以下介入治疗 A. 既往接受拉泽替尼治疗 B. 首次给药前 30 天内接受过其他临床试验研究药物的既往治疗 C. 接受细胞毒性化疗治疗晚期非小细胞肺癌或在研究药物首次给药前 14 天内使用除 EGFR TKI 以外的其他抗癌药物 D. 在试验治疗第 1 天前 4 周内接受过局部区域治疗（例如，大手术、放疗 [姑息治疗除外）骨定向放疗和对浅表病灶进行的放疗]、肝动脉栓塞术、经导管动脉化疗栓塞术、化疗栓塞术、射频消融术、经皮乙醇注射或冷冻消融术） G. 目前正在接受被称为 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的药物或草药补充剂的患者或谁不能在第一次给药前至少 1 周停止使用拉泽替尼。

H. 既往抗癌治疗相关毒性未恢复至基线或 0-1 级（脱发除外） 2) 病史和当前疾病 A. 有症状的脊髓压迫（但是，如果在至少 2 年内不需要类固醇治疗，则允许注册研究药物开始给药前几周） B. 有症状且不稳定的中枢神经系统 (CNS) 或脑转移需要在筛选时进行局部治疗。 （也允许登记无症状或轻度症状的软脑膜转移） C. 需要治疗的有症状或颅内出血 D. 间质性肺病 (ILD) 病史、药物性 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎或任何证据表明临床活动性 ILD E. 非小细胞肺癌以外的癌症，如果研究者因严重或不受控制的全身性疾病、不受控制的高血压或活动性出血倾向的证据被判断为不适合参加该临床试验，或者它很难遵循这个协议。 （不需要筛查慢性病）

F. 任何以下心血管疾病：

我。 根据纽约心脏协会分类 (NYHA) 的 3 级或更高级别的充血性心力衰竭 (CHF) 病史或需要治疗的心律失常 ii. 首次给予研究药物前 6 个月内有不稳定型心绞痛或心肌梗塞病史 iii. 最近的超声心动图或 MUGA 扫描显示左心室射血分数 <45% G. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染 H. 患有顽固性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽产品或接受肠切除术的患者被认为会干扰拉泽替尼的适当吸收。

I. 对药物过敏的历史 J. 临床上显着的慢性感染或重大医学或精神疾病 K. 受试者患有任何并发​​的医学病症或疾病，可能会根据研究者的判断影响研究的进行 L. 同种异体造血的历史干细胞移植，在收集遗传标本日期前 120 天内没有去除白细胞的全血输血史 3) 心脏病学和临床实验室检测标准

A. 符合以下任何一项的心脏标准：

我。基于筛选期间用心电图（ECG）装置测量的QTc值，三次心电图（ECG）测量的静息QT间期（QTc）的校正平均值> 470毫秒 ii. 静息心电图上具有临床意义的节律、传导或形状异常。 例如，完全性左侧传导阻滞、3 度心脏传导阻滞、2 度心脏传导阻滞、PR 间期 > 250 毫秒 iii. QTc 延长或心律失常的风险增加，例如心力衰竭、低钾血症、先天性 QT 延长综合征、已知会延长 QT 间期的伴随药物、QT 延长综合征或 40 岁以下不明原因猝死的家族史。

B. 基线时的实验室指标：

四.血红蛋白 ≤ 8.0 g/dL（前 14 天没有输血或生长因子支持） v. 中性粒细胞 < 1.0 x 109/L vi. 血小板 < 100 x 109/L（前 7 天没有输血或生长因子支持） vii. 总胆红素 > 3 mg/dL viii. 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) > 5 x 正常值上限 (ULN) ix. 血清肌酐 ≥ 1.5 x ULN 或通过 Cockroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 (CrCl) < 50 mL/min 证明存在肾功能损害（如果计算的 CrCl < 60 mL，研究者可能会要求 24 小时 CrCl 进行确认/分钟。 在这种情况下，应排除 24 小时 CrCl < 50 mL/min 的受试者）