A hipoglicemia relativa e/ou distúrbios do sono contribuem para a letargia observada na doença de Addison?

Pacientes com insuficiência adrenal primária (PAI) têm estado de saúde subjetivo prejudicado (1, 2) e mortalidade excessiva (3, 4). A doença cardiovascular é o maior contribuinte para o excesso de mortalidade (3). Como a reposição atual de glicocorticóides se traduz nessas sequelas adversas não é compreendida. O excesso e a reposição inadequada de glicocorticoides provavelmente contribuem. Os níveis endógenos de cortisol aumentam rapidamente a partir das 2h, atingindo o pico antes de acordar e, a partir daí, caem ao longo do dia para um ponto mais baixo por volta da meia-noite. A hidrocortisona é o glicocorticóide preferencial usado para terapia de reposição na PAI. Os atuais regimes de reposição de glicocorticóides tentam imitar o ritmo diurno normal do cortisol (5). Os esquemas mais comumente usados ​​envolvem o uso de hidrocortisona (bioidêntico ao cortisol) administrado três vezes ao dia (6). Como os níveis de cortisol são mais altos pela manhã e caem ao longo do dia, uma dose maior de hidrocortisona é administrada ao acordar e pequenas doses depois disso. É importante que haja sobreposição no horário dessas doses para evitar períodos de insuficiência de cortisol. Embora os esquemas visem replicar o perfil de cortisol diurno, atualmente eles não podem fornecer reposição nas primeiras horas da manhã (2h às 7h). Isso leva a um período de insuficiência de glicocorticóides durante o sono. Estudos usando infusão subcutânea contínua (CSII) de hidrocortisona fornecem hidrocortisona de uma maneira que imita o ritmo diurno normal do cortisol, incluindo o período entre 2h e o despertar. A hidrocortisona fornecida por CSII foi associada a melhorias no bem-estar em pacientes com PAI (7), embora não tenha sido usada em um número adequado de pacientes por tempo suficiente para avaliar o impacto no excesso de mortalidade.

A sensibilidade à insulina é maior entre 2h e 4h, devido ao ritmo diurno dos hormônios contra-reguladores da insulina. Consequentemente, os pacientes diabéticos tipo I correm maior risco de hipoglicemia neste momento. A insuficiência de glicocorticóides aumenta a oxidação da glicose e diminui a produção de glicose, traduzindo-se em aumento da sensibilidade à insulina. O PAI está associado a eventos hipoglicêmicos, embora geralmente em crianças e não em adultos. Usando o monitoramento contínuo da glicose (CGM), um único relato de caso (8) e uma pequena série identificaram dois pacientes com hipoglicemia noturna (9). A série não continha um grupo de controle e, portanto, não foi capaz de determinar se os níveis noturnos de glicose eram mais baixos nos pacientes em comparação com a população normal.

Além disso, os glicocorticóides têm sido associados à interrupção do sono, particularmente dificuldades para dormir (10). Portanto, a reposição de hidrocortisona após as 18h é evitada, de modo que a maior parte da hidrocortisona tenha sido metabolizada antes de os pacientes se retirarem para dormir. No entanto, existem diferenças marcantes no momento das doses de hidrocortisona, com os pacientes geralmente tomando suas doses em outros compromissos da vida ou quando é mais provável que se lembrem (ou seja, primeira coisa de manhã e última coisa à noite). Uma proporção significativa de pacientes, portanto, toma sua última dose de esteróides no final da noite ou imediatamente antes de tentar dormir (6). Isso pode fazer com que a hidrocortisona seja tomada mais tarde do que o prescrito e potencialmente afetar o sono. No entanto, como a dose de reposição de hidrocortisona é baixa quando administrada à noite, não se sabe se o sono é prejudicado em contraste com o observado com doses terapêuticas mais altas de glicocorticóides?

Finalmente, relata-se que grande parte do excesso de mortalidade de pacientes com insuficiência adrenal primária está relacionada à doença vascular (3). Os fatores de risco vascular são relatados de forma variável como aumentados na PAI (11). No entanto, o mecanismo pelo qual ocorre a doença vascular excessiva permanece incompleto.