Trägt eine relative Hypoglykämie und/oder Schlafstörung zu der bei der Addison-Krankheit beobachteten Lethargie bei?

Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz (PAI) haben einen eingeschränkten subjektiven Gesundheitszustand (1, 2) und eine erhöhte Sterblichkeit (3, 4). Herz-Kreislauf-Erkrankungen tragen am stärksten zur Übersterblichkeit bei (3). Wie sich die derzeitige Glukokortikoidsubstitution in diese nachteiligen Folgeerscheinungen übersetzt, ist nicht bekannt. Überschüssiger und unzureichender Glukokortikoidersatz tragen wahrscheinlich beide bei. Der endogene Cortisolspiegel steigt ab 2 Uhr morgens schnell an, erreicht vor dem Aufwachen seinen Höhepunkt und fällt danach im Laufe des Tages auf einen Tiefpunkt um Mitternacht. Hydrocortison ist das bevorzugte Glucocorticoid, das für die Ersatztherapie bei PAI verwendet wird. Gegenwärtige Glucocorticoid-Ersatztherapien versuchen, den normalen Cortisol-Tagesrhythmus nachzuahmen (5). Die am häufigsten verwendeten Therapien beinhalten die Verwendung von Hydrocortison (bioidentisch mit Cortisol), das dreimal täglich verabreicht wird (6). Da der Cortisolspiegel morgens am höchsten ist und im Laufe des Tages abfällt, wird beim Aufwachen eine größere Dosis Hydrocortison verabreicht, danach kleine Dosen. Es ist wichtig, dass sich diese Dosierungen zeitlich überschneiden, um Perioden mit Cortisolmangel zu vermeiden. Obwohl Therapien darauf abzielen, das Cortisolprofil des Tages zu replizieren, können sie derzeit keinen Ersatz in den frühen Morgenstunden (2.00 bis 7.00 Uhr) bieten. Dies führt zu einer Phase der Glucocorticoid-Insuffizienz während des Schlafs. Studien mit kontinuierlicher subkutaner Infusion (CSII) von Hydrocortison liefern Hydrocortison auf eine Weise, die den normalen Tagesrhythmus von Cortisol nachahmt, einschließlich der Zeit zwischen 2 Uhr morgens und dem Aufwachen. Durch CSII verabreichtes Hydrocortison wurde mit Verbesserungen des Wohlbefindens bei Patienten mit PAI (7) in Verbindung gebracht, obwohl es nicht lange genug bei einer angemessenen Anzahl von Patienten angewendet wurde, um die Auswirkungen auf die Übersterblichkeit zu beurteilen.

Die Insulinsensitivität ist am größten zwischen 2 und 4 Uhr morgens, was auf den Tagesrhythmus der insulingegenregulierenden Hormone zurückzuführen ist. Folglich haben Patienten mit Typ-I-Diabetes zu diesem Zeitpunkt das größte Hypoglykämierisiko. Glucocorticoid-Insuffizienz erhöht die Glukoseoxidation und verringert die Glukoseproduktion, was zu einer erhöhten Insulinsensitivität führt. PAI wird mit hypoglykämischen Ereignissen in Verbindung gebracht, obwohl dies im Allgemeinen eher bei Kindern als bei Erwachsenen der Fall ist. Mittels kontinuierlicher Glukosemessung (CGM) wurden in einem Einzelfallbericht (8) und einer kleinen Serie zwei Patienten mit nächtlicher Hypoglykämie identifiziert (9). Die Serie enthielt keine Kontrollgruppe und konnte daher nicht feststellen, ob die nächtlichen Glukosespiegel bei den Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung niedriger waren.

Darüber hinaus wurden Glukokortikoide mit Schlafstörungen in Verbindung gebracht, insbesondere mit Schwierigkeiten beim Einschlafen (10). Daher wird die Einnahme von Ersatzhydrocortison nach 18:00 Uhr abends vermieden, so dass der Großteil des Hydrocortisons verstoffwechselt ist, bevor die Patienten schlafen gehen. Es gibt jedoch deutliche Unterschiede in der zeitlichen Abstimmung der Hydrocortison-Dosen, wobei Patienten ihre Dosen oft im Zusammenhang mit anderen Lebensverpflichtungen einnehmen oder wenn sie sich am ehesten daran erinnern (d. h. morgens als erstes und abends als letztes). Ein erheblicher Teil der Patienten nimmt daher die letzte Steroiddosis am späten Abend oder unmittelbar vor dem Schlafengehen ein (6). Dies kann dazu führen, dass Hydrocortison später als vorgeschrieben eingenommen wird und möglicherweise den Schlaf beeinträchtigt. Da jedoch die Dosis des Ersatz-Hydrocortisons niedrig ist, wenn es abends verabreicht wird, ist nicht bekannt, ob der Schlaf im Gegensatz zu dem, der bei höheren therapeutischen Dosen von Glucocorticoiden beobachtet wird, nachteilig beeinflusst wird?

Schließlich wird berichtet, dass ein Großteil der übermäßigen Sterblichkeit von Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz auf Gefäßerkrankungen zurückzuführen ist (3). Es wird unterschiedlich berichtet, dass vaskuläre Risikofaktoren bei PAI erhöht sind (11). Der Mechanismus, durch den die übermäßige Gefäßerkrankung auftritt, bleibt jedoch unvollständig verstanden.