L'ipoglicemia relativa e/o i disturbi del sonno contribuiscono alla letargia osservata nella malattia di Addison?

I pazienti con insufficienza surrenalica primaria (PAI) hanno uno stato di salute soggettivo compromesso (1, 2) e un'eccessiva mortalità (3, 4). Le malattie cardiovascolari sono il maggior contributore all'eccesso di mortalità (3). Non è chiaro come l'attuale sostituzione dei glucocorticoidi si traduca in queste sequele avverse. L'eccesso e l'inadeguata sostituzione dei glucocorticoidi probabilmente contribuiscono entrambi. I livelli di cortisolo endogeno aumentano rapidamente dalle 2 del mattino, raggiungendo il picco prima del risveglio, e successivamente scendono durante il giorno fino a raggiungere il punto più basso intorno a mezzanotte. L'idrocortisone è il glucocorticoide preferito utilizzato per la terapia sostitutiva nella PAI. Gli attuali regimi di sostituzione dei glucocorticoidi cercano di imitare il normale ritmo diurno del cortisolo (5). I regimi più comunemente usati prevedono l'uso di idrocortisone (bioidentico al cortisolo) somministrato tre volte al giorno (6). Poiché i livelli di cortisolo sono più alti al mattino e diminuiscono durante il giorno, una dose maggiore di idrocortisone viene somministrata al risveglio con piccole dosi successive. È importante che la tempistica di queste dosi si sovrapponga per evitare periodi di insufficienza di cortisolo. Sebbene i regimi mirino a replicare il profilo del cortisolo diurno, al momento non possono fornire una sostituzione nelle prime ore del mattino (dalle 2:00 alle 7:00). Questo porta ad un periodo di insufficienza glucocorticoide durante il sonno. Gli studi che utilizzano l'infusione sottocutanea continua (CSII) di idrocortisone forniscono idrocortisone in un modo che imita il normale ritmo diurno del cortisolo, compreso il periodo tra le 2 del mattino e il risveglio. L'idrocortisone somministrato da CSII è stato associato a miglioramenti del benessere nei pazienti con PAI (7), sebbene non sia stato utilizzato in un numero adeguato di pazienti per una durata sufficientemente lunga per valutare l'impatto sull'eccesso di mortalità.

La sensibilità all'insulina è massima tra le 2:00 e le 4:00 a causa del ritmo diurno degli ormoni controregolatori dell'insulina. Di conseguenza, i pazienti diabetici di tipo I sono a maggior rischio di ipoglicemia in questo momento. L'insufficienza glucocorticoide aumenta l'ossidazione del glucosio e diminuisce la produzione di glucosio traducendosi in una maggiore sensibilità all'insulina. La PAI è associata a eventi ipoglicemici, sebbene generalmente nei bambini piuttosto che negli adulti. Utilizzando il monitoraggio continuo del glucosio (CGM), un singolo case report (8) e una piccola serie hanno identificato due pazienti con ipoglicemia notturna (9). La serie non conteneva un gruppo di controllo e quindi non era in grado di determinare se i livelli di glucosio notturno fossero più bassi nei pazienti rispetto alla popolazione normale.

Inoltre, i glucocorticoidi sono stati associati all'interruzione del sonno, in particolare alla difficoltà ad addormentarsi (10). Pertanto si evita l'assunzione di idrocortisone sostitutivo dopo le 18:00 di sera in modo che la maggior parte dell'idrocortisone sia stata metabolizzata prima che i pazienti si addormentino. Esistono tuttavia differenze marcate nella tempistica delle dosi di idrocortisone con i pazienti che spesso assumono le loro dosi intorno ad altri impegni della vita o quando è più probabile che ricordino (ad es. prima cosa al mattino e ultima cosa la sera). Pertanto, una percentuale significativa di pazienti assume l'ultima dose di steroidi in tarda serata o immediatamente prima di provare a dormire (6). Ciò può portare l'idrocortisone a essere assunto più tardi di quanto prescritto e potenzialmente avere un impatto sul sonno. Tuttavia, poiché la dose di idrocortisone sostitutivo è bassa se somministrata la sera, non è noto se il sonno sia influenzato negativamente rispetto a quanto osservato con dosi terapeutiche più elevate di glucocorticoidi.

Infine, gran parte dell'eccesso di mortalità dei pazienti con insufficienza surrenalica primaria è correlato a malattie vascolari (3). I fattori di rischio vascolari sono segnalati in modo variabile come aumentati nella PAI (11). Tuttavia, il meccanismo con cui si verifica la malattia vascolare in eccesso rimane incompletamente compreso.