Terapia adjuvante pós-operatória para carcinoma de células renais não claras com fatores de recorrência de alto risco (IUNU-RC)

Critério de inclusão:

1. Idade 18-75 anos

2. Participantes com carcinoma de células renais não claras confirmado histologicamente, exceto CCR de células claras, CCR cromófobo e CCR eosinofílico, e devem atender a qualquer uma das seguintes condições:

   1. CCR papilífero confirmado histologicamente, pT≥T1b e ISUP/OMS ≥3, N (qualquer), M0;
   2. Carcinoma de ducto coletor, carcinoma medular renal deficiente em SMARCB1, carcinoma de células renais com deficiência de fumarato hidratase (FH-RCC), pT (qualquer), ISUP/OMS (qualquer), N (qualquer), M0.
   3. Carcinoma de células renais não claras exceto Créditos Organizacionais Tipo aeb, incluindo mas não limitado a RCC translocado TFE3/TFEB ou RCC não classificado, pT (qualquer), ISUP/OMS ≥ grau 3, N (qualquer), M0;
3. Pacientes que ressecaram completamente o tumor primário (nefrectomia parcial ou radical) e pacientes M1 NED que ressecaram completamente metástases sólidas e isoladas de tecidos moles.
4. Pacientes que removeram completamente o tumor renal. A nefrectomia deve ser realizada ≥ 3 semanas, mas ≤ 12 semanas antes da randomização. Nefrectomia parcial e enucleação do tumor renal são permitidas;
5. Os pacientes não devem apresentar evidências clínicas ou radiográficas de lesões residuais macroscópicas ou metástases à distância (M0) após a cirurgia. Os participantes do M1 não devem ter nenhuma evidência de doença (M1 NED);
6. status de desempenho ECOG 0-1;
7. Os pacientes não devem ter recebido terapia sistêmica para tumores renais;

8. Hematopoiese e função orgânica adequadas:

   • Função hematopoiética: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L; plaquetas ≥ 100×109/L; Hemoglobina≥ 9,0g/dL;
   • Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 vezes LSN, ou depuração de creatinina > 50 mL/min;
   • Função hepática: bilirrubina total ≤1,5×LSN ou bilirrubina total >1,5×LSN, mas bilirrubina direta normal; AST e ALT≤2,5×LSN;
   • Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5×LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5×LSN;
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%;
9. Termo de consentimento informado assinado;
10. Os pacientes e/ou seus parceiros estão dispostos a usar formas altamente eficazes de contracepção e continuar seu uso 3 meses após a última dose de drogas.
11. Capacidade e capacidade de cumprimento de procedimentos de estudo e acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. CCR de células claras, CCR cromófobo e CCR eosinofílico;
2. Imunoterapia antitumoral anterior, incluindo, entre outros, citocinas (IL-2, IFN-α, etc.) e drogas de anticorpos (anticorpos anti-PD-1, PD-L1 ou CTLA-4, etc.)
3. Terapia medicamentosa anterior visando VEGF, VEGFR ou mTOR;
4. Ter participado ou estar participando atualmente de um teste de medicamento experimental dentro de 4 semanas; cirurgia de grande porte realizada dentro de 4 semanas antes da randomização;
5. Receber medicamentos tradicionais chineses ou medicamentos chineses proprietários, hormônio adrenocortical ou outra terapia sistêmica imunossupressora dentro de 2 semanas antes da inscrição; Pessoas que tomam > 10 mg de prednisona ou inaladores equivalentes diariamente, mas não têm doença autoimune ativa, podem participar deste estudo;
6. A toxicidade não foi aliviada após terapia antineoplásica anterior; Toxicidades irreversíveis (por exemplo, perda auditiva) que são razoavelmente esperadas de não serem agravadas pelo medicamento do estudo podem participar deste estudo;
7. Outras neoplasias que progrediram ou requerem tratamento em 5 anos (excluindo carcinoma basocelular da pele tratado adequadamente, carcinoma espinocelular cutâneo, câncer superficial da bexiga, mama, colo do útero ou carcinoma in situ da próstata);
8. Histórico de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC na imagem basal (MRI ou CT) dentro de 30 dias antes da primeira administração do teste;
9. Hipertensão que não pode ser controlada por medicamentos (pressão arterial 150/100 mmHg apesar da terapia médica ideal)

10. Evidência da seguinte doença cardiovascular dentro de 6 meses:

    1. Infarto do miocárdio
    2. angina instável
    3. Angioplastia ou stent cardíaco
    4. Enxerto de revascularização do miocárdio/periférica
    5. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV conforme prescrito pela New York Heart Association
    6. Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório
11. Intervalo QT (QTc) corrigido com frequência cardíaca ≥500 mseg (fórmula de Bazett)
12. História de sangramento ativo ou outro sangramento grave dentro de 30 dias e hemoptise dentro de 6 semanas antes da randomização;
13. Trombose venosa profunda ou embolia pulmonar em 6 meses;

14. Anormalidades gastrointestinais (GI) clinicamente significativas, incluindo:

    1. má absorção, gastrectomia total ou qualquer condição que possa afetar a absorção de medicamentos orais;
    2. úlceras ativas tratadas nos últimos 6 meses;
    3. sangramento gastrointestinal ativo (por exemplo, hematêmese, hematoquezia ou melena) nos últimos 3 meses sem evidência de cicatrização endoscópica ou colonoscopia;
    4. Lesões metastáticas do trato gastrointestinal suspeitas de sangramento, doença inflamatória intestinal, colite ulcerosa, perfuração do trato digestivo ou outras doenças gastrointestinais que aumentam o risco de perfuração;
15. A história de transplante de órgãos pode exigir terapia hormonal adrenocortical de longo prazo;
16. Presença anterior ou atual de pneumonia (não infecciosa)/doença pulmonar intersticial que requer terapia com hormônio adrenocortical
17. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (conhecidamente positiva para anticorpos do HIV), infecção ativa por HBV ou HCV;
18. Ter recebido uma vacina viva nos 30 dias anteriores à inscrição;
19. História de alergia grave a medicamentos;
20. História conhecida de doença psiquiátrica ou abuso de substâncias;
21. A presença de feridas não cicatrizadas;
22. Tomado até 7 dias antes da inscrição ou tratamento concomitante com inibidores potentes do CYP3A4/5 e indutores do CYP3A4/5;
23. O sujeito tem um histórico ou evidência atual de qualquer doença, tratamento ou anormalidade laboratorial que pode confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito no estudo completo ou não é do interesse do sujeito participar do estudo, em o julgamento do investigador.