Pooperační adjuvantní léčba nejasného renálního karcinomu s vysoce rizikovými faktory recidivy (IUNU-RC)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-75 let

2. Účastníci s histologicky potvrzeným nejasným renálním karcinomem kromě světlobuněčného RCC, chromofobního RCC a eozinofilního RCC a musí splňovat kteroukoli z následujících podmínek:

   1. histologicky potvrzený papilární RCC, pT≥T1b a ISUP/WHO ≥3, N (jakýkoli), M0;
   2. Karcinom sběrných kanálků, SMARCB1-deficientní medulární karcinom ledviny, karcinom ledviny z deficitu fumarát hydratázy (FH-RCC), pT (jakýkoliv), ISUP/WHO (jakýkoliv), N (jakýkoliv), M0.
   3. Nejasný karcinom ledviny s výjimkou organizačních kreditů typu aab, včetně, ale bez omezení na TFE3/TFEB translokovaný RCC nebo neklasifikovaný RCC, pT (jakýkoli), ISUP/WHO ≥ stupeň 3, N (jakýkoli), M0;
3. Pacienti, kteří kompletně resekovali primární nádor (parciální nebo radikální nefrektomie), a pacienti M1 NED, kteří kompletně resekovali solidní izolované metastázy měkkých tkání.
4. Pacienti, kteří zcela odstranili nádor ledviny. Nefrektomie musí být provedena ≥ 3 týdny, ale ≤ 12 týdnů před randomizací. Částečná nefrektomie a enukleace renálního tumoru jsou povoleny;
5. Pacienti nesmí mít po operaci žádné klinické nebo radiografické známky makroskopických reziduálních lézí nebo vzdálených metastáz (M0). Účastníci M1 nesmí mít žádné známky onemocnění (M1 NED);
6. Stav výkonu ECOG 0-1 ;
7. Pacienti nesmí dostávat systémovou léčbu nádorů ledvin;

8. Přiměřená hematopoéza a funkce orgánů:

   • Hematopoetická funkce: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l; krevní destičky ≥ 100 x 109/l; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
   • Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN nebo clearance kreatininu > 50 ml/min;
   • Funkce jater: celkový bilirubin ≤1,5×ULN nebo celkový bilirubin >1,5×ULN, ale přímý bilirubin v normě; AST a ALT < 2,5 x ULN;
   • Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5×ULN;
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %;
9. Podepsaný formulář informovaného souhlasu;
10. Pacienti a/nebo jejich partner jsou ochotni používat vysoce účinné formy antikoncepce a pokračovat v jejím užívání 3 měsíce po poslední dávce léků.
11. Schopnost a kapacita dodržovat studijní a následné postupy.

Kritéria vyloučení:

1. RCC z jasných buněk, chromofobní RCC a eozinofilní RCC;
2. Předchozí protinádorová imunoterapie, včetně cytokinů (IL-2, IFN-α, atd.) a protilátkových léků (anti-PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4 protilátky atd.)
3. Předchozí léková terapie zaměřená na VEGF, VEGFR nebo mTOR;
4. Během 4 týdnů jste se účastnili nebo se v současné době účastní výzkumného hodnocení drog; velký chirurgický zákrok provedený během 4 týdnů před randomizací;
5. Během 2 týdnů před zařazením do studia obdržíte tradiční čínské léky nebo patentovanou čínskou medicínu, adrenokortikální hormon nebo jinou imunosupresivní systémovou léčbu; Této studie se mohou zúčastnit lidé, kteří denně užívají > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentních inhalátorů, ale nemají žádné aktivní autoimunitní onemocnění;
6. Toxicita nebyla po předchozí antineoplastické léčbě zmírněna; Této studie se mohou účastnit ireverzibilní toxicity (např. ztráta sluchu), u kterých se důvodně očekává, že se nebudou zhoršovat studovaným lékem;
7. Jiné malignity, které progredovaly nebo vyžadují léčbu za 5 let (s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu kůže, kožního spinocelulárního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu prsu, děložního čípku nebo karcinomu prostaty in situ);
8. Anamnéza metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo metastáz do CNS na základním zobrazení (MRI nebo CT) během 30 dnů před podáním první studie;
9. Hypertenze, kterou nelze kontrolovat léky (krevní tlak 150/100 mmHg i přes optimální léčebnou terapii)

10. Důkaz o následujícím kardiovaskulárním onemocnění během 6 měsíců:

    1. Infarkt myokardu
    2. Nestabilní angina pectoris
    3. Srdeční angioplastika nebo stentování
    4. Koronární/periferní arteriální bypass
    5. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle předpisu New York Heart Association
    6. Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka
11. QT interval (QTc) korigovaný se srdeční frekvencí ≥500 ms (Bazettův vzorec)
12. Anamnéza aktivního nebo jiného závažného krvácení do 30 dnů a hemoptýza během 6 týdnů před randomizací;
13. Hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do 6 měsíců;

14. Klinicky významné gastrointestinální (GI) abnormality, včetně:

    1. malabsorpce, totální gastrektomie nebo jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci perorálních léků;
    2. aktivní vředy léčené během posledních 6 měsíců;
    3. aktivní gastrointestinální krvácení (např. hematemeze, hematochezie nebo melena) během posledních 3 měsíců bez známek hojení endoskopií nebo kolonoskopií;
    4. Metastatické léze trávicího traktu s podezřením na krvácení, zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitida, perforace trávicího traktu nebo jiná gastrointestinální onemocnění, která zvyšují riziko perforace;
15. Transplantace orgánů v anamnéze může vyžadovat dlouhodobou adrenokortikální hormonální terapii;
16. Předchozí nebo současná přítomnost (neinfekční) pneumonie/intersticiální plicní choroba vyžadující adrenokortikální hormonální terapii
17. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (známá pozitivní na protilátky proti HIV), aktivní infekce HBV nebo HCV;
18. Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů před registrací;
19. Závažná léková alergie v anamnéze;
20. Známá anamnéza psychiatrického onemocnění nebo zneužívání návykových látek;
21. Přítomnost nezhojených ran;
22. užíváno během 7 dnů před zařazením do studie nebo se očekává souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4/5 a induktory CYP3A4/5;
23. Subjekt má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli onemocnění, léčbě nebo laboratorní abnormalitě, která může zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu v úplné studii nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se studie, úsudek vyšetřovatele.