Terapia adiuvante postoperatoria per carcinoma a cellule renali non chiaro con fattori di recidiva ad alto rischio (IUNU-RC)

Criterio di inclusione:

1. Età 18-75 anni

2. - Partecipanti con carcinoma a cellule renali non chiaro istologicamente confermato, ad eccezione di RCC a cellule chiare, RCC cromofobo e RCC eosinofilo, e devono soddisfare una delle seguenti condizioni:

   1. RCC papillare confermato istologicamente, pT≥T1b e ISUP/WHO ≥3, N (qualsiasi), M0;
   2. Carcinoma del dotto collettore, carcinoma midollare renale con deficit di SMARCB1, carcinoma a cellule renali con deficit di fumarato idratasi (FH-RCC), pT (qualsiasi), ISUP/WHO (qualsiasi), N (qualsiasi), M0.
   3. Carcinoma a cellule renali non chiaro eccetto i crediti organizzativi di tipo a e b, inclusi ma non limitati a RCC traslocato con TFE3/TFEB o RCC non classificato, pT (qualsiasi), ISUP/WHO ≥ grado 3, N (qualsiasi), M0;
3. Pazienti che hanno completamente resecato il tumore primario (nefrectomia parziale o radicale) e pazienti M1 NED che hanno completamente resecato metastasi solide isolate dei tessuti molli.
4. Pazienti che hanno rimosso completamente il tumore renale. La nefrectomia deve essere eseguita ≥ 3 settimane ma ≤ 12 settimane prima della randomizzazione. Sono permesse la nefrectomia parziale e l'enucleazione del tumore renale;
5. I pazienti non devono avere evidenza clinica o radiografica di lesioni residue macroscopiche o metastasi a distanza (M0) dopo l'intervento chirurgico. I partecipanti M1 non devono avere evidenza di malattia (M1 NED);
6. Stato delle prestazioni ECOG 0-1 ;
7. I pazienti non devono aver ricevuto terapia sistemica per tumori renali;

8. Adeguata emopoiesi e funzione degli organi:

   • Funzione ematopoietica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L; piastrine≥ 100×109/L; Emoglobina ≥ 9,0 g/dL;
   • Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN o clearance della creatinina > 50 mL/min;
   • Funzionalità epatica: bilirubina totale ≤1,5×ULN o bilirubina totale >1,5×ULN ma bilirubina diretta normale; AST e ALT≤2,5×ULN;
   • Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN;
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%;
9. Modulo di consenso informato firmato;
10. I pazienti e/o il loro partner sono disposti a utilizzare forme di contraccezione altamente efficaci ea continuarne l'uso 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaci.
11. Capacità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. RCC a cellule chiare, RCC cromofobo e RCC eosinofilo;
2. Precedente immunoterapia antitumorale, incluse ma non limitate a citochine (IL-2, IFN-α, ecc.) e farmaci anticorpali (anticorpi anti-PD-1, PD-L1 o CTLA-4, ecc.)
3. Precedente terapia farmacologica mirata a VEGF, VEGFR o mTOR;
4. Aver partecipato o sta attualmente partecipando a una sperimentazione farmacologica sperimentale entro 4 settimane; chirurgia maggiore eseguita entro 4 settimane prima della randomizzazione;
5. Ricevi medicine tradizionali cinesi o medicina cinese proprietaria, ormone adrenocorticale o altra terapia sistemica immunosoppressore entro 2 settimane prima dell'arruolamento; Le persone che> 10 mg di prednisone o inalatori equivalenti al giorno ma non hanno una malattia autoimmune attiva possono partecipare a questo studio;
6. La tossicità non è stata alleviata dopo una precedente terapia antineoplastica; Tossicità irreversibili (ad esempio, perdita dell'udito) che si prevede ragionevolmente non siano aggravate dal farmaco in studio possono partecipare a questo studio;
7. Altri tumori maligni che sono progrediti o richiedono un trattamento in 5 anni (escluso il carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato, il carcinoma cutaneo a cellule squamose, il carcinoma superficiale della vescica, il carcinoma mammario, della cervice o della prostata in situ);
8. - Storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del SNC all'imaging basale (MRI o TC) entro 30 giorni prima della prima somministrazione di prova;
9. Ipertensione non controllabile da farmaci (pressione arteriosa 150/100 mmHg nonostante terapia medica ottimale)

10. Evidenza della seguente malattia cardiovascolare entro 6 mesi:

    1. Infarto miocardico
    2. Angina instabile
    3. Angioplastica cardiaca o stent
    4. Innesto di bypass coronarico/periferico
    5. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV come prescritto dalla New York Heart Association
    6. Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio
11. Intervallo QT (QTc) corretto con frequenza cardiaca ≥500 msec (formula di Bazett)
12. Storia di sanguinamento attivo o altro grave entro 30 giorni e presenza di emottisi entro 6 settimane prima della randomizzazione;
13. Trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi;

14. Anomalie gastrointestinali (GI) clinicamente significative, tra cui:

    1. malassorbimento, gastrectomia totale o qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento dei farmaci per via orale;
    2. ulcere attive trattate negli ultimi 6 mesi;
    3. sanguinamento gastrointestinale attivo (ad esempio, ematemesi, ematochezia o melena) negli ultimi 3 mesi senza evidenza di guarigione endoscopica o colonscopica;
    4. Lesioni metastatiche del tratto gastrointestinale sospettate di sanguinamento, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa, perforazione del tubo digerente o altre malattie gastrointestinali che aumentano il rischio di perforazione;
15. L'anamnesi di trapianto d'organo può richiedere una terapia ormonale adrenocorticale a lungo termine;
16. Presenza precedente o attuale di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che richiede terapia ormonale adrenocorticale
17. Infezione attiva che richiede trattamento sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (nota positività agli anticorpi HIV), infezione attiva da HBV o HCV;
18. Avere ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento;
19. Storia di grave allergia ai farmaci;
20. Storia nota di malattia psichiatrica o abuso di sostanze;
21. La presenza di ferite non rimarginate;
22. Preso entro 7 giorni prima dell'arruolamento o previsto per assumere un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4/5 e induttori del CYP3A4/5;
23. Il soggetto ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi malattia, trattamento o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto alla sperimentazione completa o non sia nel migliore interesse del soggetto partecipare alla sperimentazione, in il giudizio dell'investigatore.