Imunoglobulinas intravenosas adicionais na miosite inicial (TIMEISMUSCLE)
O tratamento com IVIg adicional na miosite no início do curso da doença pode ser superior aos esteróides isolados para alcançar a melhora clínica
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Considerando os efeitos conhecidos de IVIg em miopatias inflamatórias idiopáticas (IIM), tanto como terapia adicional em pacientes refratários, quanto como monoterapia em IIM recém-diagnosticada, conduzimos um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo de fase 2 para investigar o efeito da adição de IVIg em pacientes com MII recém-diagnosticada, tratados com prednisona em monoterapia.
Objetivo:
O objetivo principal deste estudo é examinar se a adição de IVIg administrado precocemente à terapia padrão com prednisona em pacientes com miosite recém-diagnosticada leva a uma resposta clínica melhorada após 12 semanas, em comparação com prednisona e placebo. A resposta clínica será medida como a diferença do TIS médio após 12 semanas entre os grupos de intervenção e controle.
Os objetivos secundários são examinar se a intervenção leva a um menor tempo de melhora e efeitos positivos sustentados na qualidade de vida relacionada à saúde, atividade física e fadiga, e uma redução sustentada de anormalidades musculares na ressonância magnética, avaliadas até 52 semanas.
Após uma visita de triagem no ambulatório, os pacientes serão internados na ala de neurologia do Centro Médico da Universidade de Amsterdã (AUMC) para a primeira infusão do tratamento do estudo. A medicação restante do estudo será administrada em casa, de acordo com a prática clínica de rotina para tratamento de IVIg em distúrbios neuromusculares na Holanda. Um segundo e terceiro tratamento do estudo serão administrados em casa após 4 e 8 semanas. No início do estudo e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas, as avaliações dos resultados serão realizadas no ambulatório. As visitas clínicas de estudo ambulatorial no início e após 4, 12, 26 e 52 semanas serão combinadas com visitas clínicas ambulatoriais regulares.
A carga adicional relacionada às avaliações de resultados consistirá em imagens musculares de ressonância magnética após 12 semanas, coleta de sangue após 2, 4, 6 e 10 semanas e preenchimento de questionários no início e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas. Além disso, os participantes são convidados a usar um relógio três vezes em um período de 12 semanas e após 26 semanas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
North Holland
-
Amsterdam, North Holland, Holanda, 1105 AZ
- Department of Neurology, Amsterdam UMC, location AMC
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Pacientes adultos (≥ 18 anos) com MII, de acordo com os critérios diagnósticos:
- Dermatomiosite
- Polimiosite
- Síndrome anti-sintetase
- Miopatia necrotizante imunomediada
- Miosite sobreposta
- Duração da doença < 12 meses
- Incapacidade mínima definida como pelo menos 10% de perda no Teste Muscular Manual (MMT) e pontuações anormais em duas outras Medidas Básicas (CSMs) do grupo internacional de Avaliação de Miosite e Estudos Clínicos (IMACS) (consulte 'Desfechos primários e secundários').
- Os pacientes são elegíveis para inclusão se forem virgens de tratamento ou se não houver resposta clínica evidente (conforme cuidadosamente avaliado pelo médico assistente em uma visita de triagem) ao tratamento anterior com:
- Glicocorticóides em altas doses, como dexametasona (p. 40 mg por dia até 4 dias) ou metilprednisolona intravenosa (p. 1000 mg diariamente por três dias), dentro de 1 semana antes da visita de triagem.
- Dose diária de prednisona 1 mg/kg, ou equivalente, usada por até 2 semanas antes da consulta de triagem.
- Tratamento com prednisona em baixa dosagem (máximo de 20 mg por dia) até três meses antes da consulta de triagem.
Tratamento com produtos biológicos ou outro tratamento imunossupressor ou imunomodulador ao preencher todos os seguintes critérios:
- Dose estável nos últimos 6 meses
- O tratamento biológico ou outro imunossupressor ou imunomodulador foi aprovado para uma condição não muscular (por exemplo, condição hematológica, eczema) e não é conhecido por seu uso na miopatia inflamatória idiopática
- O tratamento biológico ou outro imunossupressor ou imunomodulador não é conhecido por induzir miopatia inflamatória
- Consentimento informado assinado
Critério de exclusão:
Um paciente potencialmente elegível que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:
- Fraqueza muscular grave (ou seja, acamado, disfagia grave que requer um tubo de alimentação ou fraqueza muscular respiratória (capacidade vital forçada abaixo de 50% do previsto na posição vertical)) necessitando de tratamento mais intensivo do que os glicocorticóides padrão desde o início.
Relacionado a IVIg:
- História de episódios trombóticos dentro de 10 anos antes da inscrição
- Reações alérgicas conhecidas ou outras reações graves a qualquer produto derivado do sangue
- Deficiência conhecida de imunoglobulina A (IgA) e anticorpos séricos IgA
- Gravidez ou tentando engravidar
- Uso de diuréticos de alça
- Uso de medicação nefrotóxica
Condições que podem interferir com:
- Conformidade (excluem-se pacientes legalmente incapazes e/ou incapacitados), ou,
- Avaliação da eficácia (por exemplo, devido a incapacidade preexistente grave como resultado de qualquer outra doença que não miosite ou devido a barreira de linguagem)
- Medicação imunossupressora ou tratamento imunomodulador nos últimos 3 meses (p. azatioprina, metotrexato, micofenolato de mofetil, tacrolimus, ciclofosfamida, ciclosporina, IVIg, biológicos, inibidores de Janus quinase, plasmaférese).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Complemento IVIg
Os pacientes no braço de intervenção serão tratados com Nanogam® na dosagem de 2 g/kg durante 2-5 dias, com um máximo de 80 g/dia e um total de 180 gramas no início e após 4 e 8 semanas.
Nanogam® contém 100 mg/mL de imunoglobulina humana normal com uma pureza de pelo menos 95% de IgG e um máximo de 12 microgramas/mL de IgA, em uma solução de água para injetáveis e glicose.
Os primeiros 30 gramas são administrados no hospital.
|
IVIg é de 2 g/kg durante 2 a 5 dias no início do estudo, seguido por 2 g/kg IV em 2 a 5 dias após 4 e 8 semanas.
A taxa de infusão é controlada por meio de uma bomba de infusão.
A primeira dosagem (30 gramas de IVIg) será administrada na enfermaria de neurologia.
Outros nomes:
|
|
Comparador de Placebo: Placebo
Os pacientes do braço controle serão tratados com infusões de placebo, contendo cloreto de sódio 0,9%, no início e após 4 e 8 semanas.
Os primeiros 30 gramas são administrados na enfermaria de neurologia, após 4 e 8 semanas as infusões serão administradas em casa
|
Infusões de placebo, contendo cloreto de sódio 0,9%, no início e após 4 e 8 semanas.
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Alteração na Pontuação Total de Melhoria (TIS)
Prazo: Semana 12
|
O desfecho primário é o Score de Melhoria Total (SMT) dos critérios de resposta da miosite após 12 semanas, medido como a diferença do SMT médio após 12 semanas entre os grupos de intervenção e de controlo.
O Score de Melhoria Total (SMT) baseia-se em 6 medidas do conjunto principal validadas, cada uma das quais determina a atividade da doença, tal como definido pelo grupo International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS). O SMT varia entre 0 e 100 e corresponde a um grau de melhoria; valores mais elevados correspondem a um maior grau de melhoria. |
Semana 12
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Tempo de resposta (TIS>40 pontos)
Prazo: Serão examinados na semana 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
Isso é definido como o tempo necessário para atingir uma Pontuação de Melhora Total > 40 pontos. A Pontuação de Melhoria Total é baseada em 6 medidas validadas do conjunto básico (CSMs), cada uma determinando a atividade da doença conforme definido pela Avaliação Internacional de Miosite e Estudos Clínicos (IMACS ) grupo.
|
Serão examinados na semana 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
|
Pontuação de Melhoria Total (IMACS).
Prazo: O TIS será avaliado em t = 0 e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas
|
A Pontuação de Melhoria Total (TIS) é baseada em 6 medidas validadas do conjunto básico (CSMs), cada uma determinando a atividade da doença conforme definido pelo grupo Internacional de Avaliação de Miosite e Estudos Clínicos (IMACS).
O TIS varia entre 0 e 100 e corresponde a um grau de melhoria; pontuações mais altas correspondem a um maior grau de melhora.
|
O TIS será avaliado em t = 0 e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas
|
|
Medidas básicas (CSM) - atividade global do médico (PhGA)
Prazo: Os CSMs serão avaliados no início do estudo, semanas 4, 8, 12, 26 e 52.
|
1. atividade global do médico (PhGA): avaliação da atividade global da doença em uma Escala Visual Analógica (VAS) de 10 cm pelo médico assistente. 0 = sem atividade da doença, 10 mais atividade Em um total de 6 CSM |
Os CSMs serão avaliados no início do estudo, semanas 4, 8, 12, 26 e 52.
|
|
Medidas básicas (CSM) - atividade global do paciente (PGA)
Prazo: Os CSMs serão avaliados no início do estudo, semanas 4, 8, 12, 26 e 52.
|
2. atividade global do paciente (PGA): avaliação da atividade global da doença em um VAS de 10 cm pelo paciente.
0 = sem atividade da doença, 10 mais atividade em um total de 6 CSM
|
Os CSMs serão avaliados no início do estudo, semanas 4, 8, 12, 26 e 52.
|
|
Medidas do conjunto básico (CSM) - Teste muscular manual (MMT)
Prazo: Os CSMs serão avaliados no início do estudo, semanas 4, 8, 12, 26 e 52.
|
3. Teste Muscular Manual (MMT): pontuação somatória de 12 grupos musculares proximais+distais e 2 axiais.
Pontuação 0 - 260 (sem fraqueza muscular).
0 = zero contrações no músculo, 10 = normal Em um total de 6 CSM
|
Os CSMs serão avaliados no início do estudo, semanas 4, 8, 12, 26 e 52.
|
|
Medidas básicas (CSM) - Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ)
Prazo: Os CSMs serão avaliados no início do estudo, semanas 4, 8, 12, 26 e 52.
|
4. Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ): média de uma pesquisa pontuando 8 domínios, de 0 (sem nenhuma dificuldade) a 3 (incapaz de fazer) Em um total de 6 CSM
|
Os CSMs serão avaliados no início do estudo, semanas 4, 8, 12, 26 e 52.
|
|
Medidas básicas (CSM) - Atividades enzimáticas musculares séricas
Prazo: Os CSMs serão avaliados no início do estudo, semanas 4, 8, 12, 26 e 52.
|
5. Atividades enzimáticas musculares séricas expressas como as mais anormais no limite superior do normal. Em um total de 6 CSM |
Os CSMs serão avaliados no início do estudo, semanas 4, 8, 12, 26 e 52.
|
|
Medidas básicas (CSM) - Atividade da doença extramuscular
Prazo: Os CSMs serão avaliados no início do estudo, semanas 4, 8, 12, 26 e 52.
|
6. Atividade da doença extramuscular em um VAS de 10 cm com base na avaliação da atividade da doença da miosite, medindo o grau de atividade da doença dos sistemas de órgãos extramusculares. A pontuação é baseada em uma escala de 0 a 4, relacionada à piora ou melhora. Em um total de 6 CSM |
Os CSMs serão avaliados no início do estudo, semanas 4, 8, 12, 26 e 52.
|
|
Questionário de medidas de resultados relatados pelo paciente (PROMs) - Fadiga
Prazo: No início do estudo e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
Esses PROMs se relacionam com diferentes aspectos da qualidade de vida, este questionário especificou sobre a fadiga. Os três PROMs são oferecidos como Short Forms: conjunto fixo de 4 a 10 perguntas para uma de cada domínio. Cada item é pontuado em uma escala Likert de 5 pontos, com pontuações mais altas indicando melhor funcionamento, e as respostas da categoria do item variam de 1 a 5. Por exemplo: 1= nada, 2 = um pouco, 3 = moderadamente, 4 = quase sempre, 5= totalmente. |
No início do estudo e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
|
Questionário de Medidas de Resultados Relatados pelo Paciente (PROMs) - Interferência da dor
Prazo: No início do estudo e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
Esses PROMs se relacionam com diferentes aspectos da qualidade de vida, este questionário especificou a interferência da dor (na vida). Os três PROMs são oferecidos como Short Forms: conjunto fixo de 4 a 10 perguntas para uma de cada domínio. Cada item é pontuado em uma escala Likert de 5 pontos, com pontuações mais altas indicando melhor funcionamento, e as respostas da categoria do item variam de 1 a 5. Por exemplo: 1= nada, 2 = um pouco, 3 = moderadamente, 4 = quase sempre, 5= totalmente. |
No início do estudo e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
|
Questionário de Medidas de Resultados Relatados pelo Paciente (PROMs) - Função física
Prazo: No início do estudo e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
Esses PROMs se relacionam com diferentes aspectos da qualidade de vida, esse questionário especificou a função física. Os três PROMs são oferecidos como Short Forms: conjunto fixo de 4 a 10 perguntas para uma de cada domínio. Cada item é pontuado em uma escala Likert de 5 pontos, com pontuações mais altas indicando melhor funcionamento, e as respostas da categoria do item variam de 1 a 5. Por exemplo: 1= nada, 2 = um pouco, 3 = moderadamente, 4 = quase sempre, 5= totalmente. |
No início do estudo e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
|
Fadiga
Prazo: No início do estudo e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
O segundo domínio mais importante de acordo com pacientes com miosite e profissionais de saúde (grupo de estudo OMERACT).
Usaremos o Checklist Individual Strength (CIS)-fadiga, uma escala genérica de fadiga, que foi validada em distúrbios neuromusculares.
|
No início do estudo e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
|
Qualidade de vida relacionada à saúde (HR-QoL)
Prazo: No início do estudo e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
A HR-QoL será avaliada com o EuroQol Group Health Questionnaire (EQ5D).
EQ5D é um questionário amplamente utilizado para avaliação da saúde geral e mostrou responsividade em nosso estudo anterior sobre monoterapia IVIg em IIM
|
No início do estudo e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
|
Atividade física
Prazo: Duas semanas consecutivas, no início do estudo, semana 4, semana 8 e semana 26.
|
A acelerometria será usada para medir a atividade física, os pacientes receberão um wearable de pulso (Actigraph GT9X32).
Para acelerometria, calcularemos o número médio de passos e o número médio de lances de escada por 24 horas, durante os 5 dias mais ativos da semana.
|
Duas semanas consecutivas, no início do estudo, semana 4, semana 8 e semana 26.
|
|
Dosagem média diária de prednisona
Prazo: Calculado na semana 4, 8, 12, 26 e 52.
|
Dose inicial 1 mg/kg (máximo 80 mg).
Um esquema padrão de redução gradual nos primeiros meses consiste em 10 mg de redução da dosagem a cada 4 semanas.
|
Calculado na semana 4, 8, 12, 26 e 52.
|
|
Área de Doença Dermatomiosite Cutânea e Índice de Gravidade (CDASI).
Prazo: No início do estudo e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
No subgrupo de pacientes com dermatomiosite, esta ferramenta validada será utilizada para caracterizar a gravidade da dermatomiosite cutânea e detectar melhora na atividade da doença.
|
No início do estudo e após 4, 8, 12, 26 e 52 semanas.
|
|
Questionário composto sobre o uso de cuidados de saúde e perda de produtividade.
Prazo: No início e na semana 12
|
Este questionário é baseado no Questionário de Consumo Médico (iMCQ) e no Questionário de Custo de Produtividade (iPCQ) e está sendo usado atualmente no estudo OPTIC (add-on de prednisona na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC)).
|
No início e na semana 12
|
|
Proporção de melhoria moderada
Prazo: Examinado na semana 12
|
Isto é definido como a proporção de pacientes em cada grupo de tratamento que atinge uma melhoria moderada, ou seja, um Score de Melhoria Total de ≥40. O Score de Melhoria Total baseia-se em 6 medidas validadas do conjunto central (CSMs), que determinam cada uma a atividade da doença conforme definido pelo grupo International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS).
|
Examinado na semana 12
|
|
Anormalidades na ressonância magnética
Prazo: No início do estudo, e após 12 e 26 semanas.
|
Indicativo de edema (T2/STIR) e infiltração gorda (T1) na ressonância magnética total do corpo.
Os resultados da ressonância magnética serão utilizados como marcador de inflamação e dano da doença, respetivamente.
Serão calculadas as pontuações somadas de edema e infiltração gorda muscular, fascial e subcutânea avaliadas semiquantitativamente.
|
No início do estudo, e após 12 e 26 semanas.
|
|
Níveis sanguíneos de IgG.
Prazo: Obtido imediatamente antes, imediatamente após e duas semanas após a administração do medicamento do estudo
|
Os níveis de Imunoglobulina G (IgG) nas amostras de soro serão medidos por turbidimetria.
|
Obtido imediatamente antes, imediatamente após e duas semanas após a administração do medicamento do estudo
|
|
Marcadores da via do interferão
Prazo: Examinado na semana 0, 4, 8, 12, 26 e 52.
|
Os biomarcadores serológicos galectina-9, CXCL10 e Siglec-1 são indicativos da via de interferão e serão medidos nas semanas 0, 4, 8, 12, 26 e 52.
|
Examinado na semana 0, 4, 8, 12, 26 e 52.
|
Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Raaphorst, MD, PhD, Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM, Soueidan SA, Stein DP, Otero C, Dinsmore ST, McCrosky S. A controlled trial of high-dose intravenous immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis. N Engl J Med. 1993 Dec 30;329(27):1993-2000. doi: 10.1056/NEJM199312303292704.
- Aggarwal R, Rider LG, Ruperto N, Bayat N, Erman B, Feldman BM, Oddis CV, Amato AA, Chinoy H, Cooper RG, Dastmalchi M, Fiorentino D, Isenberg D, Katz JD, Mammen A, de Visser M, Ytterberg SR, Lundberg IE, Chung L, Danko K, Garcia-De la Torre I, Song YW, Villa L, Rinaldi M, Rockette H, Lachenbruch PA, Miller FW, Vencovsky J; International Myositis Assessment and Clinical Studies Group and the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism criteria for minimal, moderate, and major clinical response in adult dermatomyositis and polymyositis: An International Myositis Assessment and Clinical Studies Group/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis. 2017 May;76(5):792-801. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211400.
- Hoogendijk JE, Amato AA, Lecky BR, Choy EH, Lundberg IE, Rose MR, Vencovsky J, de Visser M, Hughes RA. 119th ENMC international workshop: trial design in adult idiopathic inflammatory myopathies, with the exception of inclusion body myositis, 10-12 October 2003, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord. 2004 May;14(5):337-45. doi: 10.1016/j.nmd.2004.02.006. No abstract available.
- Mecoli CA, Park JK, Alexanderson H, Regardt M, Needham M, de Groot I, Sarver C, Lundberg IE, Shea B, de Visser M, Song YW, Bingham CO 3rd, Christopher-Stine L. Perceptions of Patients, Caregivers, and Healthcare Providers of Idiopathic Inflammatory Myopathies: An International OMERACT Study. J Rheumatol. 2019 Jan;46(1):106-111. doi: 10.3899/jrheum.180353. Epub 2018 Sep 15.
- Malattia C, Damasio MB, Madeo A, Pistorio A, Providenti A, Pederzoli S, Viola S, Buoncompagni A, Mattiuz C, Beltramo A, Consolaro A, Ravelli A, Ruperto N, Picco P, Magnano GM, Martini A. Whole-body MRI in the assessment of disease activity in juvenile dermatomyositis. Ann Rheum Dis. 2014 Jun;73(6):1083-90. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202915. Epub 2013 May 1.
- Lim J, Eftimov F, Verhamme C, Brusse E, Hoogendijk JE, Saris CGJ, Raaphorst J, De Haan RJ, van Schaik IN, Aronica E, de Visser M, van der Kooi AJ. Intravenous immunoglobulins as first-line treatment in idiopathic inflammatory myopathies: a pilot study. Rheumatology (Oxford). 2021 Apr 6;60(4):1784-1792. doi: 10.1093/rheumatology/keaa459.
- Oddis CV, Aggarwal R. Treatment in myositis. Nat Rev Rheumatol. 2018 May;14(5):279-289. doi: 10.1038/nrrheum.2018.42. Epub 2018 Mar 29.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças musculoesqueléticas
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Musculares
- Doenças Neuromusculares
- Doenças do Tecido Conjuntivo
- Doenças de pele
- Doenças da Pele e do Tecido Conjuntivo
- Dermatomiosite
- Polimiosite
- Miosite
- Síndrome da antisintetase
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Proteínas
- Anticorpos
- Imunoglobulinas
- Imunoproteínas
- Proteínas sanguíneas
- Globulinas de soro
- Globulins
- Produtos químicos inorgânicos
- Compostos de cloro
- Isotipos de imunoglobulina
- Imunoglobulina G.
- Compostos de sódio
- Cloretos
- Ácido clorídrico
- Imunoglobulinas intravenosas
- Cloreto de sódio
Outros números de identificação do estudo
- NL74270.018.20
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .