Rezafungina para tratamento de pneumonia por Pneumocystis em adultos com HIV

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres com pelo menos 18 anos de idade.
2. Testado positivo para HIV por combinação de antígeno sanguíneo/anticorpo HIV-1/2 imunoensaio, imunoensaio de diferenciação de anticorpos HIV-1/HIV-2 ou testes de ácido nucleico (por exemplo, ácido ribonucleico [RNA] do HIV, reação em cadeia da polimerase [PCR]). Os participantes recém-diagnosticados com infecção por HIV por uma combinação de imunoensaio antígeno/anticorpo HIV-1/2 podem ser incluídos no estudo, mas a infecção deve ser posteriormente confirmada por um imunoensaio de diferenciação de anticorpos HIV-1/HIV-2 ou imunoensaio testes ácidos.
3. PCP definitiva, presuntiva ou clinicamente suspeita antes da randomização.
4. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito. Se o participante não puder fornecer consentimento, um representante legalmente aceitável (ou seja, aceitável pelo ICH e pela legislação local, conforme aplicável) deverá fornecer consentimento informado em nome do participante.
5. Participantes com potencial para engravidar (todas as participantes biologicamente do sexo feminino entre 18 anos e <2 anos pós-menopausa, a menos que sejam cirurgicamente estéreis) devem concordar em usar uma medida contraceptiva altamente eficaz durante o período do estudo (a partir da inscrição) e por pelo menos 30 dias após a última dose de rezafungina.

6. Participantes biologicamente masculinos que não são vasectomizados devem concordar com os seguintes requisitos durante o período do estudo (desde a inscrição) e por pelo menos 120 dias após a última dose de rezafungina:

   • Evite doar esperma PLUS, seja
   • Abster-se de relações sexuais com uma mulher em idade fértil como seu estilo de vida preferido e usual OU
   • Use contracepção de barreira (ou seja, preservativo masculino com ou sem espermicida) ao ter relações sexuais com uma mulher em idade fértil que não esteja grávida no momento.

Critério de exclusão:

1. Menores de 18 anos.
2. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ou reação alérgica ao cotrimoxazol, rezafungina, qualquer equinocandina ou qualquer componente dessas formulações, incluindo, mas não limitado a, anafilaxia ou distúrbios esfoliativos da pele (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica).
3. Qualquer contraindicação ao cotrimoxazol ou ingestão de um medicamento ou suplemento conhecido por interagir gravemente com o cotrimoxazol, conforme detalhado no Resumo das Características do Medicamento (SmPC) do cotrimoxazol, incluindo, entre outros, porfiria aguda ou história de trombocitopenia imune induzida por drogas com uso de trimetoprima e/ou sulfonamidas.
4. Depuração de creatinina <15 mL/min ou recebendo terapia renal substitutiva.
5. Insuficiência hepática grave, definida como aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) >5 × limites superiores do normal (LSN), ou bilirrubina total >3 × LSN, ou história de cirrose crônica (escore de Child-Pugh >9) .
6. Uma contagem de neutrófilos <1.000 células/µL ou uma contagem de plaquetas <50.000 células/µL.

7. Doença imunossupressora que não seja HIV/síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) (por exemplo, transplante de células-tronco hematopoiéticas, transplante de órgãos sólidos ou deficiências imunológicas primárias) OU uso prolongado de medicamentos imunodebilitantes:

   • Ter recebido corticosteroides equivalentes a prednisona ≥20 mg diariamente por pelo menos 14 dias consecutivos nos 30 dias anteriores à entrada no estudo, ou
   • Ter recebido produtos biológicos (por exemplo, infliximabe, ustequinumabe), imunomoduladores (por exemplo, metotrexato, mercaptopurina, azatioprina) ou quimioterapia para câncer dentro de 90 dias antes da entrada no estudo.
8. Previamente diagnosticado com PCP e tendo recebido tratamento nas últimas 6 semanas.
9. Receber terapia para PCP em doses terapêuticas aprovadas por > 48 horas antes da randomização. Exceção: recebimento de um medicamento anti-PCP em doses profiláticas (ou seja, menores que as doses terapêuticas aprovadas).
10. Atendendo aos critérios da versão 5.0 do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) para ataxia, tremores, neuropatia motora ou neuropatia sensorial de Grau 2 ou superior.
11. História de ataxia grave, tremores ou neuropatia ou diagnóstico de esclerose múltipla ou distúrbio do movimento (incluindo doença de Parkinson e doença de Huntington).
12. Terapia planejada ou em andamento na Triagem com um medicamento neurotóxico grave conhecido ou com um medicamento neurotóxico moderado conhecido em um participante com ataxia, tremores, neuropatia motora ou neuropatia sensorial de NCI-CTCAE versão 5.0 Grau 1 ou superior.
13. Participação prévia neste ou em qualquer outro estudo de rezafungina.
14. Participantes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
15. Ter uma doença concomitante ou qualquer condição médica (incluindo outra infecção ou complicação associada ao HIV) que, na opinião do investigador, possa representar um risco indevido para o participante, impedir a conclusão dos procedimentos do estudo (por exemplo, pacientes dos quais não se espera sobreviver mesmo com tratamento), ou comprometeria a validade das medições do estudo.
16. Recebimento de um medicamento experimental dentro de 30 dias antes da dosagem do(s) medicamento(s) do estudo, presença de um dispositivo experimental no momento da triagem ou planeja participar de outro estudo clínico intervencionista enquanto inscrito neste estudo.
17. O Investigador é de opinião que o participante não deve participar do estudo.

Critérios de exclusão tardia:

O diagnóstico de PCP será revisado pelo investigador no dia 8 (antes da dosagem do medicamento do estudo). Os participantes serão retirados do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar (ou seja, participantes sem diagnóstico de PCP definitiva ou presuntiva no Dia 8):

1. Ausência de imunofluorescência positiva para P. jirovecii ou PCR de lavado broncoalveolar, aspirados endotraqueais, biópsia de tecido broncoscópica ou escarro induzido E β-D-glucano sérico abaixo do valor de corte positivo.
2. O β-D-glucano sérico abaixo do valor de corte positivo em participantes nos quais a coleta de uma amostra respiratória adequada não é possível.
3. Características radiográficas na TC de tórax realizada após randomização não consistente com PCP após levar em consideração os achados clínicos e microbiológicos.