Tolerabilidade e segurança da injeção de HF158K1 em participantes com tumores sólidos avançados HER-2 positivos ou de baixa expressão

Critério de inclusão:

• 1. Voluntário para participar do estudo clínico, assinar um termo de consentimento informado por escrito e capaz de cumprir visitas clínicas e procedimentos relacionados ao estudo.

  2. Participantes do sexo masculino ou feminino com idade mínima de 18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

  3. Pontuação de desempenho ECOG de 0 a 1 ponto. 4. População do estudo: participantes HER-2 positivos (IHC 3+ ou IHC 2+ com ISH +) ou HER-2 de baixa expressão (IHC 2+ com ISH - ou IHC 1+) com tumores sólidos avançados irressecáveis ​​ou metastáticos ( confirmado por análise histopatológica ou citologia) que falharam ou são intolerantes (progressão da doença ou intolerância à quimioterapia, terapia direcionada, etc.) ao tratamento padrão ou atualmente não têm regime de tratamento disponível.

  5. Sobrevida esperada de pelo menos 3 meses. 6. De acordo com os critérios RECIST v1.1, há pelo menos uma lesão mensurável no estágio de expansão da dose.

  7. O nível funcional da reserva de medula óssea e órgãos deve atender aos seguintes requisitos (sem tratamento de suporte contínuo): Reserva de medula óssea: contagem de neutrófilos (NE#) ≥ 1,5×109/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 90×109 /L e hemoglobina (HGB) > 9,0 g/dL (sem transfusão de sangue ou terapia com fator estimulante hematopoiético em 14 dias).

Função de coagulação: tempo de protrombina parcial ativado (APTT) prolongado para ≤1,5 ​​× LSN e razão normalizada internacional (INR) ≤1,5.

Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×LSN e alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×LSN, se houver metástase hepática, ALT e AST ≤ 5×LSN e TBIL≤ 3×LSN .

Função renal: depuração de creatinina ≥ 50 mL/min ou creatinina sérica ≤ 1,5×LSN. 8. Participantes elegíveis com fertilidade (masculino e feminino) devem concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​com seus parceiros e não têm planos de ter filhos durante o período do estudo e pelo menos 6 meses após a última administração. participantes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo durante o período de triagem e antes da primeira dose.

9. Outros participantes que podem se beneficiar potencialmente do medicamento experimental conforme avaliado pelo investigador.

Critério de exclusão:

• 1. Participantes sabidamente alérgicos à doxorrubicina e/ou outros compostos similares, ou a qualquer um dos excipientes do HF158K1, ou participantes com constituição alérgica (alergias múltiplas a medicamentos e alimentos).

  2. Participantes que usaram doxorrubicina antes da triagem com uma dose cumulativa total > 350 mg/m2 (outras antraciclinas convertidas por 1 mg de doxorrubicina equivalente: 2 mg de epirrubicina ou 2 mg de epirrubicina ou 2 mg de zolpidem ou 0,5 mg de demetoxizolpidem), ou que receberam antraciclinas e sofreram cardiotoxicidade grave, ou que descontinuaram a terapia de lipossomas com doxorrubicina devido a eventos adversos graves.

  3. Participantes que receberam radioterapia ou quimioterapia (paclitaxel, ciclosporina, dextropropilenol, citarabina, estreptozotocina, etc.) dentro de 4 semanas antes da administração da primeira dose, ou receberam outra terapia antitumoral, como terapia endócrina, fitoterapia ou radioterapia local para dor alívio dentro de 2 semanas antes da administração da primeira dose, exceto para o seguinte: nitrosouréia ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira administração do medicamento experimental.

Medicamentos orais à base de fluorouracil e direcionados a moléculas pequenas por 2 semanas antes da primeira administração do medicamento em investigação ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo).

4. Participantes com metástases do parênquima cerebral ou metástases meníngeas com sintomas clínicos que, no julgamento do investigador, não são adequados para inscrição (aqueles que receberam tratamento anterior (radiação ou cirurgia) para metástases cerebrais radicais sistêmicas, mantiveram imagiologia- estabilidade confirmada por pelo menos 28 dias e ter descontinuado a terapia sistêmica com esteroides por > 14 dias sem sintomas clínicos será permitida a inscrição).

5. Participantes que não se recuperaram para < Grau 1 (de acordo com CTCAE 5.0) ou para os níveis basais pré-tratamento de todos os eventos adversos induzidos pelo tratamento anterior antes da primeira dose (exceto para eventos adversos sem riscos de segurança conforme julgado pelo investigador , como alopecia, neurotoxicidade periférica de Grau 2 e hipotireoidismo estabilizado sob terapia de reposição hormonal).

6. Participantes que estão tomando (ou não são capazes de descontinuar até pelo menos 1 semana antes da primeira dose do estudo) qualquer droga conhecida por inibir fortemente ou induzir fortemente CYP3A4, CYP2D6 ou P-gp.

7. Participantes com histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros: Anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmia ventricular que requer intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau II-III, etc.

Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 50%, intervalo QT corrigido (QTcF) > 470 ms.

Eventos tromboembólicos que requerem anticoagulação terapêutica dentro de 3 meses antes da primeira administração, ou participantes com filtros venosos.

Participantes com insuficiência cardíaca Classe III~IV de acordo com os critérios da New York Heart Association (NYHA).

Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de Grau 3 e acima dentro de 6 meses antes da primeira administração.

Hipertensão clinicamente incontrolável (pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg) e pacientes com histórico de hipertensão foram autorizados a se inscrever, desde que sua pressão arterial fosse controlada abaixo desse limite por meio de terapia anti-hipertensiva.

Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito ou uso de qualquer medicamento concomitante que seja conhecido ou possa prolongar o intervalo QT.

8. Participantes que receberam a última dose de qualquer outro medicamento experimental ou tratamentos dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento experimental.

9. Participantes que foram submetidos a grandes cirurgias de órgãos (excluindo biópsia por agulha, traqueostomia, gastrostomia, etc.) ou tiveram trauma significativo dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento em investigação ou precisam se submeter a cirurgia eletiva durante o período do estudo.

10. Participantes com feridas/úlceras/fraturas graves incuráveis ​​28 dias antes da primeira administração do medicamento em investigação.

11. Participantes com uma infecção ativa dentro de 1 semana antes da primeira administração do medicamento em investigação e atualmente necessitam de terapia anti-infecciosa intravenosa.

12. Derrame do terceiro espaço que não pode ser controlado clinicamente e não é adequado para registro, conforme julgado pelo investigador.

13. História conhecida de abuso de drogas. 14. Participantes com transtornos mentais ou baixa adesão. 15. Infecção por HIV, infecção ativa por HBV (HBV DNA > ULN) ou infecção ativa por HCV (HCV RNA > ULN).

16. Mulheres grávidas ou amamentando. 17. Participantes que não toleram amostras de sangue venoso. 18. O investigador acredita que o participante tem histórico de outras doenças sistêmicas graves ou não é adequado para participar deste estudo clínico por outros motivos.