Um estudo para avaliar o efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da emraclidina

Principais Critérios de Inclusão:

1. Todos os participantes

   • Participantes do sexo masculino e feminino, índice de massa corporal de ≥18,0 a 42,0 kg por metro quadrado (kg/m^2), inclusive, e um peso corporal total ≥50 kg (kg) (110 libras [lbs]).
   • Participantes saudáveis, sem anormalidades clinicamente relevantes.

2. Critérios adicionais de inclusão para participantes com função hepática normal

   - Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP), bilirrubina e tempo de protrombina ≤ limite superior do normal (LSN) e albumina ≥ limite inferior do normal (LLN) e ≤ LSN. Os participantes com histórico de síndrome de Gilbert são elegíveis, desde que a fração direta de bilirrubina seja <20% da bilirrubina total e a contagem de hemoglobina e reticulócitos seja ≤ LSN.

3. Critérios adicionais de inclusão para participantes com insuficiência hepática - Participantes com insuficiência hepática estável que atendam aos critérios para Classe A, Classe B ou Classe C da Classificação modificada de Child-Pugh. Doença hepática estável definida como nenhuma alteração clinicamente significativa no estado da doença nos últimos 28 dias antes da visita de triagem.

Principais Critérios de Exclusão:

1. Para todos os participantes

   • Qualquer condição ou cirurgia que possa afetar a absorção do medicamento, incluindo, entre outros, ressecções intestinais, cirurgia/procedimentos de perda de peso bariátrica, gastrectomia e colecistectomia.
   • Recebimento da vacinação ou reforço contra o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) dentro de 7 dias após a dosagem planejada.
   • Tiver sido diagnosticado recentemente com doença sintomática de coronavírus 2019 (COVID-19) ou teste positivo para SARS-CoV-2 dentro de 15 dias antes da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE).
   • Triagem positiva para drogas ou um teste positivo para álcool nas visitas de triagem ou linha de base (Check-in/Dia -1).
   • Uso de medicamentos proibidos antes da randomização ou que possam exigir terapia concomitante proibida durante o estudo.
   • Uso atual de tabaco ou produtos que contenham nicotina (cigarros, charutos, tabaco de mascar, rapé, cigarros eletrônicos, etc.). Nota: Fumantes leves (< 5 cigarros/dia ou equivalente) são permitidos desde que se abstenham do uso de tabaco ou produtos que contenham nicotina por pelo menos 2 horas antes das avaliações farmacocinéticas.
   • Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao medicamento experimental (PIM), compostos intimamente relacionados ou a qualquer um de seus ingredientes especificados.
   • Recebeu IMP em um ensaio clínico de emraclidina dentro de 12 meses após a assinatura do TCLE.

   • Participantes com um ECG de 12 derivações demonstrando qualquer um dos seguintes na visita de triagem e no check-in (dia -1):

     • Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo >470 milissegundos (ms)
     • Intervalo QRS >120 ms (a menos que haja bloqueio de ramo direito)
     • Intervalo PR >200 ms
     • Hipertrofia ventricular esquerda (HVE) com depressões ST e/ou inversões da onda T em derivações com ondas R relativamente altas (isto é, HVE com anormalidades associadas da onda ST-T)
     • Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau tipo 2
     • Frequência cardíaca <45 batimentos por minuto (bpm) ou >100 bpm
     • Alterações anormais no ECG (como depressão ou elevação do segmento ST clinicamente significativa ou inversão da onda T).
     • Ritmo cardíaco anormal (como fibrilação atrial e flutter atrial)

   • Medições de pressão arterial demonstrando qualquer um dos seguintes na visita de triagem e/ou no check-in (dia -1):

     • Pressão arterial sistólica supina ≥140 milímetros de mercúrio (mmHg) e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg
     • Pressão arterial sistólica e/ou diastólica em pé ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg
     • Hipotensão ortostática, definida como uma diminuição de ≥20 mmHg na pressão arterial sistólica e/ou ≥10 mmHg na pressão arterial diastólica após pelo menos 2 minutos de pé em comparação com a média das medições da pressão arterial supina em repouso.

2. Critérios de Exclusão Adicionais para Participantes com Insuficiência Hepática

   • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <60 mL/min/1,73m^2 com base na equação Colaboração entre Epidemiologia e Doença Renal Crônica (CKD-EPI) nas visitas de Triagem ou Check-in (Dia -1)
   • hepatite aguda
   • Grau ≥2 encefalopatia hepática
   • Os participantes que receberam um transplante de órgão ou estão aguardando por um transplante de órgão e estão listados na lista nacional de transplante.
   • Colangite biliar primária ou colangite esclerosante primária
   • ALT ou AST >5 × LSN ou fosfatase alcalina >2 × LSN. Os participantes com histórico de síndrome de Gilbert são elegíveis, desde que a fração direta de bilirrubina seja <20% da bilirrubina total.