Een studie om het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van emraclidine te evalueren

Belangrijkste opnamecriteria:

1. Alle deelnemers

   • Mannelijke en vrouwelijke deelnemers, body mass index van ≥18,0 tot 42,0 kilogram per vierkante meter (kg/m^2), inclusief, en een totaal lichaamsgewicht van ≥50 kilogram (kg) (110 pond [lbs]).
   • Deelnemers die gezond zijn en geen klinisch relevante afwijkingen hebben.

2. Aanvullende opnamecriteria voor deelnemers met een normale leverfunctie

   - Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase (ALP), bilirubine- en protrombinetijd ≤ bovengrens van normaal (ULN) en albumine ≥ ondergrens van normaal (LLN) en ≤ ULN. Deelnemers met een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert komen in aanmerking op voorwaarde dat de directe bilirubinefractie <20% van het totale bilirubine is, en hemoglobine, en het aantal reticulocyten allemaal ≤ ULN is.

3. Aanvullende opnamecriteria voor deelnemers met een leverfunctiestoornis - Deelnemers met een stabiele leverfunctiestoornis die voldoen aan de criteria voor klasse A, klasse B of klasse C van de gewijzigde Child-Pugh-classificatie. Stabiele leverziekte gedefinieerd als geen klinisch significante verandering in de ziektestatus in de laatste 28 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek.

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

1. Voor alle deelnemers

   • Elke aandoening of operatie die mogelijk de opname van geneesmiddelen kan beïnvloeden, inclusief, maar niet beperkt tot, darmresecties, bariatrische gewichtsverlieschirurgie/-procedures, gastrectomie en cholecystectomie.
   • Ontvangst van vaccinatie tegen ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) of booster binnen 7 dagen na geplande dosering.
   • Onlangs is de diagnose symptomatische coronavirusziekte 2019 (COVID-19) gesteld of binnen 15 dagen voorafgaand aan de ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF) positief getest op SARS-CoV-2.
   • Positieve drugsscreening of een positieve alcoholtest bij screening- of basislijnbezoeken (inchecken/dag -1).
   • Gebruik van verboden medicijnen voorafgaand aan randomisatie of waarvoor waarschijnlijk verboden gelijktijdige therapie nodig is tijdens het onderzoek.
   • Actueel gebruik van tabak of nicotinehoudende producten (sigaretten, sigaren, pruimtabak, snuiftabak, e-sigaretten, enz.). Opmerking: Lichte rokers (<5 sigaretten/dag of equivalent) zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze zich gedurende ten minste 2 uur voorafgaand aan de PK-beoordelingen onthouden van het gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten.
   • Bekende allergie of overgevoeligheid voor het geneesmiddel voor onderzoek (IMP), nauw verwante verbindingen of een van de gespecificeerde ingrediënten.
   • Heeft IMP gekregen in een klinische proef met emraclidine binnen 12 maanden na ondertekening van de ICF.

   • Deelnemers met een 12-afleidingen ECG die een van de volgende symptomen vertonen tijdens het screeningsbezoek en bij het inchecken (dag -1):

     • QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) interval >470 milliseconden (ms)
     • QRS-interval >120 ms (tenzij rechterbundeltakblok)
     • PR-interval >200 ms
     • Linkerventrikelhypertrofie (LVH) met ST-depressies en/of T-golfinversies in afleidingen met relatief hoge R-golven (dwz LVH met geassocieerde ST-T-golfafwijkingen)
     • Type 2 tweedegraads of derdegraads atrioventriculair blok
     • Hartslag <45 slagen per minuut (bpm) of >100 bpm
     • Abnormale ECG-veranderingen (zoals klinisch significante ST-depressie of -elevatie of T-golfinversie).
     • Abnormaal hartritme (zoals boezemfibrilleren en boezemflutter)

   • Bloeddrukmetingen die een van de volgende zaken aantonen tijdens het screeningsbezoek en/of bij het inchecken (dag -1):

     • Liggende systolische bloeddruk ≥140 millimeter kwik (mmHg) en/of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg
     • Systolische en/of diastolische bloeddruk in staande houding ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg
     • Orthostatische hypotensie, gedefinieerd als een verlaging van ≥20 mmHg in systolische bloeddruk en/of ≥10 mmHg in diastolische bloeddruk na ten minste 2 minuten staan ​​vergeleken met het gemiddelde van de bloeddrukmetingen in rust in rugligging.

2. Aanvullende uitsluitingscriteria voor deelnemers met een leverfunctiestoornis

   • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <60 ml/min/1,73 m^2 gebaseerd op de Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking bij screening- of check-in-bezoeken (dag -1)
   • Acute hepatitis
   • Graad ≥2 hepatische encefalopathie
   • Deelnemers die een orgaantransplantatie hebben ondergaan of in afwachting zijn van een orgaantransplantatie en op de landelijke transplantatielijst staan.
   • Primaire biliaire cholangitis of primaire scleroserende cholangitis
   • ALT of AST >5 × ULN of alkalische fosfatase >2 × ULN. Deelnemers met een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert komen in aanmerking, mits de directe bilirubinefractie <20% van het totale bilirubine bedraagt.