Este é um estudo de fase III, multicêntrico internacional, único cego, iniciado pelo investigador, randomizado e controlado para avaliar a segurança e a eficácia da terapia intravenosa com corticosteróides para tratar pacientes com miocardite aguda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo levemente reduzida (MYTHS-MR)
Estudo simples-cego, randomizado, controlado, iniciado pelo investigador, para avaliar a segurança e a eficácia da terapia intravenosa com corticosteroides para tratar pacientes com miocardite aguda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo levemente reduzida
O objetivo deste ensaio clínico é demonstrar a eficácia da metilprednisolona intravenosa pulsada em um estudo controlado randomizado simples-cego versus terapia padrão em pacientes com miocardite aguda e FEVE levemente reduzida.
A(s) principal(is) questão(ões) que pretende responder são:
- há aumento da FEVE (≥55% ou aumento absoluto da FEVE ≥ 10%) no ecocardiograma após 5 dias da randomização em pacientes tratados com corticoterapia pulsada versus terapia padrão?
- há redução na proporção de pacientes com FEVE < 55% E/OU dilatação do VE na RMC de 6 meses em pacientes tratados com corticoterapia pulsada versus terapia padrão?
Os participantes serão randomizados em dois braços em uma proporção de 1:1. O grupo experimental receberá corticoterapia pulsada além da terapia padrão e os pacientes do grupo controle serão tratados com solução salina além da terapia padrão. Todos os outros testes são executados de acordo com o padrão de atendimento.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A miocardite aguda (AM) é uma condição comum caracterizada por evidências histológicas de infiltrados inflamatórios associados à necrose de miócitos de origem não isquêmica. A apresentação clínica varia de formas indolentes a levemente sintomáticas complicadas por arritmias ventriculares ou insuficiência cardíaca (IC) aguda. Os pacientes podem ser estratificados com base em sua apresentação clínica: pacientes com fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo (VE) < 50% no primeiro ecocardiograma e aqueles com arritmias ventriculares sustentadas, denominadas MA complicadas, têm pior prognóstico em comparação com casos não complicados com preservação FEVE e sem arritmias. Acredita-se que a patogênese da AM seja devida a uma resposta autoimune ao miocárdio.
Assim, nosso objetivo geral é avaliar a eficácia da corticoterapia intravenosa (IV) pulsada no tratamento da AM. Propomos testar a eficácia da metilprednisolona intravenosa pulsada em um estudo controlado randomizado simples-cego versus terapia padrão em pacientes com AM e FEVE levemente reduzida.
No ensaio clínico associado denominado MYTHS trial (Myocarditis THerapy with Steroids - EudraCT número 2021-000938-34) são recrutados pacientes mais graves. Os pacientes do estudo MYTHS apresentam AM com FEVE <41% e sinais de IC aguda definida por aumento significativo de peptídeos natriuréticos (N-terminal pró-B-type natriuretic peptídeo [NT-proBNP] concentração de 1600 pg/mL ou mais ou uma concentração de peptídeo natriurético tipo B [BNP] de 400 pg/mL ou mais). O estudo MYTHS testa se a metilprednisolona IV (1 g por dia durante 3 dias diluída em solução salina 250 mL) além da terapia padrão e tratamento de suporte máximo pode reduzir um resultado composto em 6 meses de acompanhamento em comparação com pacientes no braço de controle recebendo placebo (Solução salina IV 250 mL diariamente por 3 dias).
A justificativa para o uso de corticoterapia pulsada no cenário agudo (dentro de 3 semanas a partir do início dos sintomas cardíacos) para reduzir os infiltrados inflamatórios do miocárdio favorecendo a recuperação parece forte, mesmo que não existam evidências de ensaios clínicos disponíveis. No entanto, nenhum estudo testou essa hipótese na fase muito aguda da MA, apesar da taxa de mortalidade relativamente alta dessa condição e do fato de a MA acometer principalmente pacientes jovens.
Atualmente, nenhum medicamento específico em pacientes com AM e FEVE levemente reduzida é recomendado além do início das terapias recomendadas para IC. Uma revisão Cochrane sobre corticosteróides mostrou que quase todos os estudos se concentraram em cardiomiopatias inflamatórias com 6 meses de sintomas de IC e, apesar de uma melhora da função cardíaca observada em estudos de baixa qualidade e pequeno porte, não houve melhora na sobrevida. No passado, apenas um estudo avaliou a eficácia da imunossupressão na AM, o Myocarditis Treatment Trial (MTT), que relatou nenhum benefício da imunossupressão. Os resultados neutros no MTT podem ser atribuídos a um atraso no início deste tratamento potencialmente eficaz; de fato, de acordo com o protocolo, os pacientes foram inscritos entre 2 semanas e 1 ano desde o início dos sintomas cardíacos. Assim, 55% dos pacientes iniciaram a terapia imunossupressora após 1 mês do início da miocardite, quando o VE já estava dilatado, evidenciado pelo diâmetro diastólico final (EDD) médio do VE de 64 mm. Espera-se que pacientes com AM e FEVE levemente reduzida tenham dimensão VE normal durante a fase aguda. Com base em um estudo do nosso grupo, observamos que os pacientes com FM recuperam a maior parte da FEVE nas primeiras 2 semanas após a admissão, com um aumento absoluto mediano de 30%. Esse achado sugere ainda que um tratamento imunossupressor deve ser iniciado o mais rápido possível para demonstrar a eficácia. Como pouco mudou no tratamento médico dessa condição nos últimos 30 anos, é necessária a identificação de drogas eficazes. Dentro do estudo MYTHS associado, o endpoint primário composto avaliado em 6 meses é definido como o tempo desde a randomização até o primeiro evento ocorrendo em 6 meses, incluindo (1) morte por todas as causas ou (2) transplante cardíaco (HTx) ou (3) implante de dispositivo de assistência LV de longo prazo (LVAD), ou (4) necessidade de atualização do suporte circulatório mecânico temporário (t-MCS), ou (5) tratamento de taquicardia ventricular (TV)/fibrilação (VF) com choque de corrente contínua (DC) (excluindo TV/FV em pacientes em t-MCS que não seja bomba de balão intra-aórtico [IABP]), ou (6) primeira reinternação devido a IC ou arritmias ventriculares, ou bloqueio atrioventricular (AV) avançado .
Embora a miocardite fulminante esteja associada a pior desfecho, pacientes com MA complicada por disfunção sistólica do VE (FEVE <50% no ecocardiograma inicial) também podem apresentar eventos clínicos e diminuição da FEVE na alta e no acompanhamento de longo prazo.4,10 Por esta razão, gostaríamos de avaliar se a metilprednisolona (em uma dosagem menor do que no estudo MYTHS) pode acelerar a recuperação da FEVE e potencialmente melhorar o resultado desses pacientes no seguimento sem aumentar o risco de pontos finais de segurança. No MYHTS-RM vamos, portanto, focar em AM com fração de ejeção levemente reduzida (FEVE < 50% no ecocardiograma inicial).
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Caroline Van De Heyning, MD PhD
- Número de telefone: +32 821 3538
- E-mail: caroline.vandeheyning@uza.be
Estude backup de contato
- Nome: Nicole Sturkenboom, MD
- Número de telefone: +32 821 3538
- E-mail: nicole.sturkenboom@uza.be
Locais de estudo
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Aalst, Bélgica
- Recrutamento
- Onze-Lieve-Vrouwziekenhuis (OLV ziekenhuis)
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Contato:
- Ward Heggermont
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Antwerpen, Bélgica
- Recrutamento
- Middelheim Ziekenhuis
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Contato:
- Gaëlle Vermeersch
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Hasselt, Bélgica
- Recrutamento
- Jessa Ziekenhuis
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Contato:
- Philippe Timmermans
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Leuven, Bélgica
- Recrutamento
- Universitair Ziekenhuis Leuven
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Contato:
- Walter Droogné
- Número de telefone: 003216 33 22 11
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Antwerp
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Edegem, Antwerp, Bélgica
- Recrutamento
- Antwerp University Hospital
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Contato:
- Caroline Van De Heyning
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Ljubljana, Eslovênia
- Recrutamento
- University Medical Centre of Ljubljana
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Contato:
- Andreja Cerne
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A Coruña, Espanha, 15006
- Ainda não está recrutando
- Hospital Universitario A Coruña (CHUAC)
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Contato:
- Marisa Crespo
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Arezzo, Itália
- Ainda não está recrutando
- Azienda USL Toscane SUD Est
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Contato:
- Maurizio Pieroni
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Bergamo, Itália
- Ainda não está recrutando
- Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII
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Contato:
- Aurelia Grosu
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Brescia, Itália, 25123
- Ainda não está recrutando
- ASST Spedali Civili di Brescia
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Contato:
- Daniela Tomasoni
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Firenze, Itália
- Ainda não está recrutando
- Careggi University Hospital
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Contato:
- Francesco Cappelli
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Lecco, Itália, 23900
- Ainda não está recrutando
- Alessandro Manzoni Hospital
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Contato:
- Roberto Spoladore
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Milan, Itália, 20132
- Ainda não está recrutando
- San Raffaele Hospital
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Milan, Itália, 20125
- Recrutamento
- Niguarda Hospital
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Contato:
- Enrico Ammirati, MD PhD
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Milano, Itália
- Ainda não está recrutando
- Ospedale Maggiore di Milano
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Contato:
- Margherita Calcagnino
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Pavia, Itália
- Ainda não está recrutando
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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Contato:
- Rossana Totaro
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Pisa, Itália
- Ainda não está recrutando
- Fondazione Toscana Gabriele Monasterio
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Contato:
- Michele Emdin
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Roma, Itália
- Ainda não está recrutando
- Policlinico Universitario Agostino Gemelli
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Contato:
- Maria Lucia Narducci
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Udine, Itália
- Ainda não está recrutando
- Azienda Sanitaria Universitaria Friuli Centrale
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Contato:
- Massimo Imazio
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- FEVE<50% e VE-EDD<56 mm (paraesternal eixo longo) no ecocardiograma;
- Troponina aumentada (3x URL) no momento da randomização;
- Início clínico dos sintomas cardíacos dentro de 3 semanas a partir da randomização;
- Doença arterial coronariana excluída por angiografia coronariana em indivíduos ≥46 anos de idade, caso a miocardite não seja comprovada histologicamente;
- Randomização dentro de 72 horas da admissão hospitalar.
- A biópsia endomiocárdica (EMB) não é considerada necessária antes da randomização e a realização da EMB é baseada na decisão da equipe local.
Critério de exclusão:
- Distúrbio autoimune sistêmico conhecido ou outras condições no momento da randomização em que a imunossupressão é considerada útil. Pacientes nos quais um distúrbio autoimune sistêmico será diagnosticado durante a internação serão incluídos no estudo se randomizados, incluindo pacientes com diagnóstico de sarcoidose cardíaca ou MCG). Ambos os pacientes incluídos no braço de tratamento com corticosteroides ou no braço de tratamento com placebo podem receber a terapia imunossupressora padrão usada no centro desde o diagnóstico;
- Pacientes já em terapia oral/IV crônica com corticosteroides ou outras terapias imunossupressoras crônicas (colchicina ou anti-inflamatórios não esteroidais [AINEs] não são considerados imunossupressores);
- Contra-indicação aos corticosteróides, incluindo alergias a este medicamento e seus excipientes;
- Pacientes com eosinofilia periférica persistente (contagem de eosinófilos >7% dos leucócitos) ou síndrome hipereosinofílica conhecida no momento da randomização. Os pacientes nos quais a miocardite eosinofílica será diagnosticada no EMB serão incluídos no estudo se já forem randomizados. Ambos os pacientes incluídos no braço de tratamento com corticosteroides ou no braço de tratamento com placebo podem receber a terapia imunossupressora padrão usada no centro desde o diagnóstico;
- Miocardite associada à administração contínua de agentes inibidores do checkpoint imunológico anticâncer (ICI);
- Cardíaca crônica previamente conhecida (ou seja, cardiomiopatia prévia, que NÃO inclui miocardite prévia se houver recuperação funcional no momento da triagem);
- Evidência de doença infecciosa bacteriana ou fúngica ativa (presença de febre ou aumento da proteína C reativa não são considerados critérios de exclusão) ou suspeita de infecção bacteriana/fúngica associada a níveis elevados de procalcitonina (cut-off >10 ng/mL), se o exame laboratorial está disponível no centro;
- Doença infecciosa crônica conhecida, como infecção por HIV ou tuberculose;
- Parada cardíaca extra-hospitalar;
- Presença ecocardiográfica de imagens sugestivas de outras doenças cardíacas (i.e. endocardite)
- Participantes envolvidos em outro ensaio clínico;
- Mulheres grávidas (gravidez conhecida) ou medidas de teste de gonadotrofina coriônica humana (HCG) POSITIVAS (urina/sangue) para mulheres de 18 a 50 anos de idade.
- Qualquer outra doença significativa com expectativa de vida <12 meses ou distúrbio que, na opinião do investigador, possa colocar os participantes em risco devido à participação no estudo, ou possa influenciar o resultado do estudo ou a capacidade do participante de participar do julgamento.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Corticoterapia pulsada
Metilprednisolona intravenosa 125 mg por dia durante 3 dias diluída em solução salina 250 ml além da terapia padrão.
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125 mg por dia durante 3 dias diluídos em solução salina 250 mL
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Solução salina intravenosa 250 mL por dia durante 3 dias além da terapia padrão.
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Solução salina 0,9% 250 mL
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Fração de ejeção do ventrículo esquerdo
Prazo: Dia 5
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FEVE ≥55% ou um aumento absoluto na FEVE≥10% no ecocardiograma após 5 dias da randomização (os clipes ecocardiográficos serão revisados centralmente de forma cega pelos leitores).
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Dia 5
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Melhoria do endpoint composto
Prazo: 6 meses
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Proporção de pacientes com FEVE <55% E/OU dilatação do VE na ressonância magnética cardíaca (RMC) de 6 meses (os clipes de ressonância magnética serão revisados centralmente de forma cega pelos leitores)
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6 meses
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Endpoint composto definido como o tempo desde a randomização até o primeiro evento
Prazo: Dentro de 6 meses e 2 anos
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entre: (1) morte por todas as causas ou (2) HTx ou (3) implante de LVAD de longa duração ou (4) primeira reinternação por IC ou arritmias ventriculares, ou bloqueio AV avançado.
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Dentro de 6 meses e 2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Caroline Van de Heyning, University Hospital, Antwerp
- Cadeira de estudo: Enrico Ammirati, Niguarda Hospital Milano
- Cadeira de estudo: Nicole Sturkenboom, University Hospital, Antwerp
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Kociol RD, Cooper LT, Fang JC, Moslehi JJ, Pang PS, Sabe MA, Shah RV, Sims DB, Thiene G, Vardeny O; American Heart Association Heart Failure and Transplantation Committee of the Council on Clinical Cardiology. Recognition and Initial Management of Fulminant Myocarditis: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2020 Feb 11;141(6):e69-e92. doi: 10.1161/CIR.0000000000000745. Epub 2020 Jan 6.
- Ammirati E, Cipriani M, Moro C, Raineri C, Pini D, Sormani P, Mantovani R, Varrenti M, Pedrotti P, Conca C, Mafrici A, Grosu A, Briguglia D, Guglielmetto S, Perego GB, Colombo S, Caico SI, Giannattasio C, Maestroni A, Carubelli V, Metra M, Lombardi C, Campodonico J, Agostoni P, Peretto G, Scelsi L, Turco A, Di Tano G, Campana C, Belloni A, Morandi F, Mortara A, Ciro A, Senni M, Gavazzi A, Frigerio M, Oliva F, Camici PG; Registro Lombardo delle Miocarditi. Clinical Presentation and Outcome in a Contemporary Cohort of Patients With Acute Myocarditis: Multicenter Lombardy Registry. Circulation. 2018 Sep 11;138(11):1088-1099. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035319.
- Ammirati E, Veronese G, Brambatti M, Merlo M, Cipriani M, Potena L, Sormani P, Aoki T, Sugimura K, Sawamura A, Okumura T, Pinney S, Hong K, Shah P, Braun O, Van de Heyning CM, Montero S, Petrella D, Huang F, Schmidt M, Raineri C, Lala A, Varrenti M, Foa A, Leone O, Gentile P, Artico J, Agostini V, Patel R, Garascia A, Van Craenenbroeck EM, Hirose K, Isotani A, Murohara T, Arita Y, Sionis A, Fabris E, Hashem S, Garcia-Hernando V, Oliva F, Greenberg B, Shimokawa H, Sinagra G, Adler ED, Frigerio M, Camici PG. Fulminant Versus Acute Nonfulminant Myocarditis in Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2019 Jul 23;74(3):299-311. doi: 10.1016/j.jacc.2019.04.063.
- Mason JW, O'Connell JB, Herskowitz A, Rose NR, McManus BM, Billingham ME, Moon TE. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med. 1995 Aug 3;333(5):269-75. doi: 10.1056/NEJM199508033330501.
- Ammirati E, Cipriani M, Lilliu M, Sormani P, Varrenti M, Raineri C, Petrella D, Garascia A, Pedrotti P, Roghi A, Bonacina E, Moreo A, Bottiroli M, Gagliardone MP, Mondino M, Ghio S, Totaro R, Turazza FM, Russo CF, Oliva F, Camici PG, Frigerio M. Survival and Left Ventricular Function Changes in Fulminant Versus Nonfulminant Acute Myocarditis. Circulation. 2017 Aug 8;136(6):529-545. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.026386. Epub 2017 Jun 2.
- Ammirati E, Frigerio M, Adler ED, Basso C, Birnie DH, Brambatti M, Friedrich MG, Klingel K, Lehtonen J, Moslehi JJ, Pedrotti P, Rimoldi OE, Schultheiss HP, Tschope C, Cooper LT Jr, Camici PG. Management of Acute Myocarditis and Chronic Inflammatory Cardiomyopathy: An Expert Consensus Document. Circ Heart Fail. 2020 Nov;13(11):e007405. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007405. Epub 2020 Nov 12.
- Basso C. Myocarditis. N Engl J Med. 2022 Oct 20;387(16):1488-1500. doi: 10.1056/NEJMra2114478. No abstract available.
- Ammirati E, Bizzi E, Veronese G, Groh M, Van de Heyning CM, Lehtonen J, Pineton de Chambrun M, Cereda A, Picchi C, Trotta L, Moslehi JJ, Brucato A. Immunomodulating Therapies in Acute Myocarditis and Recurrent/Acute Pericarditis. Front Med (Lausanne). 2022 Mar 7;9:838564. doi: 10.3389/fmed.2022.838564. eCollection 2022.
- Chen HS, Wang W, Wu SN, Liu JP. Corticosteroids for viral myocarditis. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Oct 18;2013(10):CD004471. doi: 10.1002/14651858.CD004471.pub3.
- McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, Burri H, Butler J, Celutkiene J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A. Corrigendum to: 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2021 Dec 21;42(48):4901. doi: 10.1093/eurheartj/ehab670. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças cardíacas
- Cardiomiopatias
- Miocardite
- Agentes Antineoplásicos
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Agentes Antiinflamatórios
- Antieméticos
- Agentes Autônomos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Agentes gastrointestinais
- Glicocorticóides
- Hormônios
- Hormônios, substitutos hormonais e antagonistas hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Agentes Protetores
- Agentes Neuroprotetores
- Acetato de Metilprednisolona
- Prednisolona
- Metilprednisolona
- Hemisuccinato de Metilprednisolona
- Acetato de prednisolona
- Hemisuccinato de prednisolona
- Fosfato de prednisolona
Outros números de identificação do estudo
- 2022-501547-33-00
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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