Dette er et fase III, multicenter internationalt, enkeltblindt, investigator-initieret, randomiseret kontrolleret forsøg for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​intravenøs kortikosteroidterapi til behandling af patienter med akut myokarditis med let reduceret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (MYTHS-MR)

Akut myocarditis (AM) er en almindelig tilstand karakteriseret ved histologiske tegn på inflammatoriske infiltrater forbundet med myocytnekrose af ikke-iskæmisk oprindelse. Den kliniske præsentation spænder fra indolente til mildt symptomatiske former kompliceret af ventrikulære arytmier eller akut hjertesvigt (HF). Patienter kan stratificeres baseret på deres kliniske præsentation: patienter med venstre ventrikel (LV) ejektionsfraktion (EF) <50 % ved første ekkokardiogram, og patienter med vedvarende ventrikulære arytmier, kaldet kompliceret AM, har en dårligere prognose sammenlignet med ukomplicerede tilfælde med bevaret LVEF og uden arytmier. Patogenesen af ​​AM menes at skyldes en autoimmun reaktion på myokardiet.

Som sådan er vores overordnede mål at evaluere effektiviteten af ​​pulserende intravenøs (IV) kortikosteroidbehandling til behandling af AM. Vi foreslår at teste effektiviteten af ​​pulseret intravenøs methylprednisolon i et enkelt-blindt randomiseret kontrolleret forsøg versus standardbehandling hos patienter med AM og en mildt reduceret LVEF.

I det ledsagende kliniske forsøg kaldet MYTHS trial (MYocarditis THerapy with Steroids - EudraCT nummer 2021-000938-34) rekrutteres mere alvorlige patienter. Patienter i MYTHS forsøget præsenterer en AM med en LVEF <41 % og tegn på akut HF defineret ved en signifikant stigning i natriuretiske peptider (N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid [NT-proBNP] koncentration på 1600 pg/ml eller mere eller en B-type natriuretisk peptid [BNP]-koncentration på 400 pg/ml eller mere). MYTHS forsøget tester, om IV methylprednisolon (1 g dagligt i 3 dage fortyndet i saltvandsopløsning 250 ml) oven i standardterapi og maksimal understøttende behandling kan reducere et sammensat resultat ved 6-måneders opfølgning sammenlignet med patienter i kontrolarmen, der fik placebo (IV saltvandsopløsning 250 ml dagligt i 3 dage).

Begrundelsen for at bruge pulserende kortikosteroidbehandling i den akutte situation (inden for 3 uger fra hjertesymptomers opståen) for at reducere myokardieinflammatoriske infiltrater, der begunstiger helbredelse, forekommer stærke, selvom der ikke findes beviser fra tilgængelige kliniske forsøg. Ikke desto mindre har intet forsøg testet denne hypotese i den meget akutte fase af AM, på trods af den relativt høje dødelighed af denne tilstand og det faktum, at AM hovedsageligt rammer unge patienter.

I øjeblikket anbefales ingen specifik medicin til patienter med AM og mildt reduceret LVEF ud over påbegyndelse af anbefalede HF-behandlinger. En Cochrane-gennemgang af kortikosteroider viste, at næsten alle undersøgelser fokuserede på inflammatoriske kardiomyopatier med 6 måneders symptomer på HF, og på trods af en forbedring af hjertefunktionen observeret i studier af lav kvalitet og små størrelser, var der ingen forbedring i overlevelsen. Tidligere vurderede kun én undersøgelse effektiviteten af ​​immunsuppression i AM, Myocarditis Treatment Trial (MTT), der ikke rapporterede nogen fordel ved immunsuppression. Neutrale resultater i MTT kunne tilskrives en forsinkelse i påbegyndelsen af ​​denne potentielt effektive behandling, faktisk blev patienter pr. protokol indskrevet mellem 2 uger og 1 år fra hjertesymptomers begyndelse. Således startede 55 % af patienterne immunsuppressiv terapi efter 1 måned fra starten af ​​myokarditis, hvor LV allerede var udvidet, hvilket fremhævet med en middel LV end-diastolisk diameter (EDD) på 64 mm. Det forventes, at patienter med AM og let reduceret LVEF har normal LV-dimension i den akutte fase. Baseret på en undersøgelse fra vores gruppe observerede vi, at FM-patienter genvinder det meste af LVEF i de første 2 uger efter indlæggelse, med en median absolut stigning på 30 %. Dette fund tyder endvidere på, at en immunsuppressiv behandling bør startes så hurtigt som muligt for at påvise effektivitet. Da lidt har ændret sig i den medicinske behandling af denne tilstand i de sidste 30 år, er det nødvendigt at identificere effektive lægemidler. Inden for det tilknyttede MYTHS-forsøg er det primære sammensatte endepunkt, der vurderes efter 6 måneder, defineret som tiden fra randomisering til den første hændelse, der indtræffer inden for 6 måneder, inklusive (1) dødsfald af alle årsager eller (2) hjertetransplantation (HTx), eller (3) implantat til langvarig LVAD-anordning (LVAD), eller (4) behov for en opgradering af den midlertidige mekaniske kredsløbsstøtte (t-MCS), eller (5) en ventrikulær takykardi (VT)/flimmer (VF) behandlet med jævnstrøm (DC) shock (eksklusive VT/VF hos patienter på andre t-MCS end intra-aorta ballonpumpe [IABP]), eller (6) første genindlæggelse på grund af HF eller ventrikulære arytmier eller fremskreden atrioventrikulær (AV) blokering .

Selvom fulminant myocarditis er forbundet med et værre resultat, kan patienter med AM kompliceret af LV systolisk dysfunktion (LVEF<50 % ved indledende ekkokardiogramundersøgelse) også opleve kliniske hændelser og have nedsat LVEF ved udskrivelse og langtidsopfølgning.4,10 Af denne grund vil vi gerne vurdere, om methylprednisolon (i en dosis, der er lavere end i MYTHS-studiet) kan fremskynde genopretningen af ​​LVEF og potentielt forbedre resultatet af disse patienter i opfølgningen uden at øge risikoen for signifikant sikkerhedsendepunkter. I MYHTS-MR vil vi derfor fokusere på AM med en let reduceret ejektionsfraktion (LVEF <50% ved indledende ekkokardiogramundersøgelse).