Camrelizumabe neoadjuvante com dalpiciclibe para carcinomas de células escamosas ressecáveis de esôfago ou cabeça e pescoço
A segurança e viabilidade do camrelizumabe neoadjuvante com dalpiciclibe para o tratamento de carcinoma espinocelular ressecável de esôfago ou cabeça e pescoço: um ensaio de fase 1
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O câncer de esôfago é a sétima principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo e o carcinoma espinocelular do esôfago (ESCC) é o principal tipo histológico na China. A combinação com operação e terapia neoadjuvante, incluindo quimioterapia com/sem radioterapia, é considerada a terapia padrão para câncer de esôfago local avançado. No entanto, num ensaio clínico de fase 3, a taxa de sobrevivência global em 5 anos e a incidência cumulativa de recorrência foram de 59,9% e 32,2%. Mostra as limitações das modalidades de tratamento atuais.
A imunoterapia, como os inibidores PD-1/PD-L1, mostrou grande melhora no ESCC recorrente/metastático e pós-operatório de primeira linha. Motiva ensaios recentes de fase I/II que investigam a incorporação de ICB no tratamento neoadjuvante do ESCC.
No entanto, um ensaio de fase 1b de adebrelimab neoadjuvante em ESCC ressecável localmente avançado mostrou apenas 24% de resposta patológica principal (MPR; regressão tumoral >90%). Para melhorar a eficácia do ICB no tratamento neoadjuvante do ESCC, um regime combinado deve ser explorado.
O Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço (CECP) é a doença maligna mais comum da cabeça e pescoço, sendo responsável por 90% dos cânceres de cabeça e pescoço. A taxa de sobrevivência em 5 anos sob tratamento padrão é de apenas 50%. 70%~80% dos primeiros pacientes diagnosticados já evoluíram para estado localmente avançado (estágio II-Iva). Nos últimos anos, o uso de terapia neoadjuvante (NAC) seguida de cirurgia ou radioterapia tem sido defendido devido à sua maior probabilidade de falha local/regional e metástase à distância após o tratamento. O regime TPF (Docetaxel + Cisplatina + Fluorouracila) é considerado o regime padrão de quimioterapia induzida para carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (especialmente no câncer de laringe), o que pode reduzir significativamente a taxa de metástase à distância do paciente e prolongar a sobrevida global (SG). No entanto, o efeito terapêutico da terapia neoadjuvante no carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço atingiu um gargalo. Nos últimos anos, os inibidores de PD-1 alcançaram efeitos significativos no campo da terapia tumoral e foram aprovados para o tratamento de vários tumores, incluindo tumores metastáticos recorrentes de cabeça e pescoço. Existem também várias pesquisas clínicas prospectivas que tentam combinar ICB com medicamentos terapêuticos direcionados para terapia neoadjuvante de CECP. Os resultados de eficácia e segurança mostram potencial sinergia entre esses medicamentos.
Estudos pré-clínicos recentes mostraram que os inibidores de CDK4/6 promovem a eficácia dos inibidores de PD-1/PD-L1 através do aumento da apresentação de antígenos tumorais, da proliferação suprimida de células T reguladoras (Treg), do aumento da ativação de células T efetoras e da indução de células T. memória. O estudo anterior confirmou que o inibidor de CDK4/6 combinado com ICB pode ser administrado com segurança em pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço recorrente ou metastático (CECP) e carcinoma pulmonar de células não pequenas (CEC).
Em resumo, os investigadores desenvolveram este estudo para explorar a segurança e eficácia da imunoterapia anti-PD1, Camrelizumab, combinada com o inibidor de CDK4/6, dalpiciclib, como um novo regime de tratamento neoadjuvante para pacientes com ESCC e HNSCC ressecáveis. Também fornecerá novas ideias, estratégias e evidências experimentais para o desenvolvimento da imunoterapia.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Jin Zhou, MD.,PhD.
- Número de telefone: +8613880626596
- E-mail: zhoujin096@scu.edu.cn
Estude backup de contato
- Nome: Shangwei Sun
- Número de telefone: +8615291996883
- E-mail: sunshangwei@stu.scu.edu.cn
Locais de estudo
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, China, 610041
- Recrutamento
- West China Hospital, Sichuan University
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Contato:
- Jin Zhou, MD.,PhD.
- Número de telefone: +8613880626596
- E-mail: zhoujin096@scu.edu.cn
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Contato:
- Shangwei Sun
- Número de telefone: +8615291996883
- E-mail: sunshangwei@stu.scu.edu.cn
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Pacientes com diagnóstico de câncer de células escamosas de esôfago por biópsias gastroscópicas.
1.1. O tumor primário deve estar localizado no tórax; o local primário é decidido pela margem superior da massa (esôfago torácico superior: da entrada torácica até a margem inferior do arco ázigos, o exame endoscópico mostra 20-25cm até o incisivo; esôfago torácico médio: da margem inferior do arco ázigos até ao nível da veia pulmonar inferior, o exame endoscópico mostra 25-30cm até o incisivo; esôfago torácico inferior: do nível da veia pulmonar inferior ao estômago, o exame endoscópico mostra 30-40cm até o incisivo).
1.2. Os pacientes devem ser avaliados para poder fazer a ressecção cirúrgica antes da cirurgia de acordo com os exames (usar tomografia computadorizada torácica e abdominal aprimorada, ultrassonografia de linfonodos cervicais para avaliar se o tumor tem invasão óbvia, se há linfonodos mediastinais aumentados; usar exames incluindo tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT), ultrassonografia endoscópica (EUS) para fazer estadiamento clínico adicional se considerar o tumor primário como T4b, metástase de múltiplos linfonodos mediastinais ou metástase à distância).
1.3. Os pacientes devem ter entre 18 e 75 anos, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
1.4. Os pacientes devem ser capazes de compreender nossa pesquisa e estar dispostos a aceitar o tratamento cirúrgico e assinar o consentimento informado.
- Paciente com diagnóstico de carcinoma espinocelular localmente avançado de cabeça e pescoço confirmado por histologia ou citologia.
2.1. Pacientes que são recomendados para realizar cirurgia
2.2. Pacientes entre 18 e 70 anos
2.3. ECOG: 0~2 pontos
2.4. Tempo de sobrevivência estimado ≥ 6 meses
2.5. Os pacientes devem ser capazes de compreender nossa pesquisa e estar dispostos a aceitar o tratamento cirúrgico e assinar o consentimento informado.
Critério de exclusão:
1. O estágio do tumor é T4b (AJCC / União Internacional Contra o Câncer (UICC) 8ª Edição) que não pode ser ressecado de acordo com exames de imagem como TC torácica e abdominal, ultrassonografia de linfonodos cervicais, PET-CT de corpo inteiro (opcional ) ou ultrassonografia endobrônquica (EBUS) (opcional); existiam vários linfonodos aumentados (≥3 metástases de linfonodos estimadas); existiam linfonodos aumentados em múltiplas estações (≥2 estações estimadas de metástase de linfonodos); existiam metástases à distância.
2.Os pacientes aceitaram ou estão em processo de outra quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia.
3. História de outras doenças malignas (exceto a história de tumores malignos que foram curados e não recorreram dentro de 5 anos, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, câncer cervical in situ e mucosa gastrointestinal câncer, etc.） 4.Ter uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico ou um histórico documentado de doença autoimune clinicamente grave.
5. Qualquer histórico de doença alérgica ou reação de hipersensibilidade grave a medicamentos ou alergia aos componentes do medicamento em estudo.
6.Com doenças médicas graves, como disfunção cardíaca de grau II e superior (critérios da NYHA), doença cardíaca isquêmica, arritmia supraventricular ou ventricular, diabetes mellitus mal controlada, hipertensão mal controlada, fração de ejeção ecocardiográfica <50%, etc.
7.Com pneumonite intersticial, pneumonite não infecciosa, tuberculose pulmonar ativa ou história de infecção por tuberculose pulmonar que não foram controladas pelo tratamento.
8.Os pacientes apresentam doenças intercorrentes sistemáticas graves, como infecção ativa ou diabetes mal controlada; distúrbios de coagulação; tendência hemorrágica ou em tratamento de trombólise ou terapia anticoagulante.
9.Os pacientes têm infecção ativa por HIV, vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou são soropositivos para HIV; ou HBV, RNA de HCV positivo.
10.Mulheres com teste sérico de gravidez positivo ou durante o período de lactação, ou pessoas em fase de gravidez que relutam em usar medidas anticoncepcionais durante a pesquisa.
11.Histórico de distúrbio neurológico ou psiquiátrico claro.
12.Histórico de distúrbio neurológico ou psiquiátrico evidente.
13.Recebeu qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou inscrito simultaneamente em outro ensaio clínico.
14.Quaisquer outros fatores que não sejam adequados para inclusão neste estudo julgados pelos investigadores.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Camrelizumabe+Dalpiciclibe(100mg) 3 pacientes
Camrelizumabe será administrado na dose de 200 mg por via intravenosa a cada três semanas no dia 1 de um ciclo planejado de 21 dias e duas doses antes da cirurgia Dalpiciclib será administrado na dose de 100 mg todos os dias por via oral, com três semanas de uso e uma semana de folga. Quatro semanas é um ciclo e será dado por dois ciclos. Para dalpiciclib, existem 2 níveis de dose, 100 mg qd e 150 mg qd, e se nenhum paciente apresentar DLT no nível de 100 mg, o nível de 150 mg será administrado. |
Camrelizumabe será administrado na dose de 200 mg por via intravenosa a cada três semanas no dia 1 de um ciclo planejado de 21 dias e duas doses antes da cirurgia
Dalpiciclib será administrado na dose de 100 mg todos os dias por via oral, com três semanas de uso e uma semana de folga.
Quatro semanas é um ciclo e será dado por dois ciclos.
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Experimental: Camrelizumabe+Dalpiciclibe(150mg) 3 pacientes
Camrelizumabe será administrado na dose de 200 mg por via intravenosa a cada três semanas no dia 1 de um ciclo planejado de 21 dias e duas doses antes da cirurgia Dalpiciclib será administrado na dose de 150 mg todos os dias por via oral, com três semanas de uso e uma semana de folga. Quatro semanas é um ciclo e será dado por dois ciclos. Para dalpiciclib, existem 2 níveis de dose, 100 mg qd e 150 mg qd, e se nenhum paciente apresentar DLT no nível de 100 mg, o nível de 150 mg será administrado. |
Camrelizumabe será administrado na dose de 200 mg por via intravenosa a cada três semanas no dia 1 de um ciclo planejado de 21 dias e duas doses antes da cirurgia
Dalpiciclib será administrado na dose de 150 mg todos os dias por via oral, com três semanas de uso e uma semana de folga.
Quatro semanas é um ciclo e será dado por dois ciclos.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança da combinação de camrelizumabe e dalpiciclib avaliada pelo número de participantes que apresentam eventos adversos
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 12 semanas
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Número de participantes que apresentam eventos adversos de grau 1 ou superior, conforme definido pelos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 5.0 (CTCAE v5.0).
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Até a conclusão do estudo, uma média de 12 semanas
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Viabilidade da combinação de camrelizumabe e dalpiciclib conforme avaliada pelo número de participantes que apresentam eventos adversos
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 12 semanas
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Número de participantes que apresentam eventos adversos de grau 1 ou superior, conforme definido pelos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 5.0 (CTCAE v5.0).
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Até a conclusão do estudo, uma média de 12 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta Patológica Maior
Prazo: Tempo de cirurgia
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A Resposta Patológica Maior (MPR) foi definida como menos de 10% de células tumorais viáveis.
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Tempo de cirurgia
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Dose Máxima Tolerada (MTD), conforme determinado pelo número de participantes com toxicidades limitantes de dose (DLT)
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 12 semanas
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A dose máxima tolerada será determinada pela dose máxima na qual o menor número de participantes apresenta toxicidade limitante da dose.
A toxicidade limitante da dose é definida usando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE).
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Até a conclusão do estudo, uma média de 12 semanas
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Taxa de resposta objetiva (ORR)
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 12 semanas
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Proporção de participantes com doença mensurável no início do estudo e que foram reavaliados após pelo menos 1 ciclo de terapia com redução observada na carga tumoral, conforme definido pelos critérios RECIST e iRECIST após 2 doses de Proporção de participantes com doença mensurável no início do estudo e que foram reavaliados -avaliado após pelo menos 1 ciclo de terapia com redução observada na carga tumoral conforme definido pelos critérios RECIST e iRECIST após 2 doses de nivolumabe e ipilimumabe.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 12 semanas
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Sobrevivência livre de progressão (PFS)
Prazo: Até 2 anos
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Proporção de participantes que alcançam sobrevivência livre de progressão após tratamento
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Até 2 anos
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Sobrevivência global (SG)
Prazo: Até 2 anos
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Proporção de participantes que conseguem sobreviver após o tratamento
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Até 2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jin Zhou, MD.,PhD., West China Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, Erfan J, Zabolotnyy D, Kienzer HR, Cupissol D, Peyrade F, Benasso M, Vynnychenko I, De Raucourt D, Bokemeyer C, Schueler A, Amellal N, Hitt R. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1116-27. doi: 10.1056/NEJMoa0802656.
- Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, Guigay J, Colevas AD, Licitra L, Harrington K, Kasper S, Vokes EE, Even C, Worden F, Saba NF, Iglesias Docampo LC, Haddad R, Rordorf T, Kiyota N, Tahara M, Monga M, Lynch M, Geese WJ, Kopit J, Shaw JW, Gillison ML. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1856-1867. doi: 10.1056/NEJMoa1602252. Epub 2016 Oct 8.
- Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023 Jan;73(1):17-48. doi: 10.3322/caac.21763.
- Solomon B, Callejo A, Bar J, Berchem G, Bazhenova L, Saintigny P, Wunder F, Raynaud J, Girard N, Lee JJ, Sulaiman R, Prouse B, Bresson C, Ventura H, Magidi S, Rubin E, Young B, Onn A, Leyland-Jones B, Schilsky RL, Lazar V, Felip E, Kurzrock R. A WIN Consortium phase I study exploring avelumab, palbociclib, and axitinib in advanced non-small cell lung cancer. Cancer Med. 2022 Jul;11(14):2790-2800. doi: 10.1002/cam4.4635. Epub 2022 Mar 20.
- Dennis MJ, Sacco AG, Qi Y, Bykowski J, Pittman E, Chen R, Messer K, Cohen EEW, Gold KA. A phase I study of avelumab, palbociclib, and cetuximab in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Oral Oncol. 2022 Dec;135:106219. doi: 10.1016/j.oraloncology.2022.106219. Epub 2022 Oct 21.
- Mody MD, Rocco JW, Yom SS, Haddad RI, Saba NF. Head and neck cancer. Lancet. 2021 Dec 18;398(10318):2289-2299. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01550-6. Epub 2021 Sep 22.
- Saba NF, Steuer CE, Ekpenyong A, McCook-Veal A, Magliocca K, Patel M, Schmitt NC, Stokes W, Bates JE, Rudra S, Remick J, McDonald M, Abousaud M, Tan AC, Fadlullah MZH, Chaudhary R, Muzaffar J, Kirtane K, Liu Y, Chen GZ, Shin DM, Teng Y, Chung CH. Pembrolizumab and cabozantinib in recurrent metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a phase 2 trial. Nat Med. 2023 Apr;29(4):880-887. doi: 10.1038/s41591-023-02275-x. Epub 2023 Apr 3.
- Ju WT, Xia RH, Zhu DW, Dou SJ, Zhu GP, Dong MJ, Wang LZ, Sun Q, Zhao TC, Zhou ZH, Liang SY, Huang YY, Tang Y, Wu SC, Xia J, Chen SQ, Bai YZ, Li J, Zhu Q, Zhong LP. A pilot study of neoadjuvant combination of anti-PD-1 camrelizumab and VEGFR2 inhibitor apatinib for locally advanced resectable oral squamous cell carcinoma. Nat Commun. 2022 Sep 14;13(1):5378. doi: 10.1038/s41467-022-33080-8.
- Yin J, Yuan J, Li Y, Fang Y, Wang R, Jiao H, Tang H, Zhang S, Lin S, Su F, Gu J, Jiang T, Lin D, Huang Z, Du C, Wu K, Tan L, Zhou Q. Neoadjuvant adebrelimab in locally advanced resectable esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2068-2078. doi: 10.1038/s41591-023-02469-3. Epub 2023 Jul 24. Erratum In: Nat Med. 2023 Sep;29(9):2376. doi: 10.1038/s41591-023-02511-4.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
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Palavras-chave
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Outros números de identificação do estudo
- 2023-1551
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Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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