LEU01101: Segurança e eficácia preliminar de LEU011 em tumores sólidos. (AERIAL)

Critério de inclusão:

1. Tumor sólido confirmado histologicamente e/ou citologicamente.
2. 18 anos ou mais no momento do consentimento
3. Tumor sólido recidivante/refratário sem opções de tratamento padrão disponíveis ou adequadas (por exemplo, reação de hipersensibilidade) e nenhuma abordagem curativa é possível.
4. Expressão tumoral da proteína NKG2DL. O requisito mínimo é a presença de um ou mais ligantes em 10% ou mais células, abrangendo tumor e/ou estroma.
5. Pelo menos uma lesão-alvo mensurável pelos critérios RECIST v1.1 em tomografia computadorizada ou ressonância magnética dentro de quatro semanas de tratamento que não tenha sido irradiada ou tenha progredido desde o tratamento de radioterapia mais recente. A lesão alvo não deve ser usada como local para biópsia tumoral.
6. Status de desempenho em oncologia cooperativa oriental de 0-1.
7. Função cardíaca normal avaliada por eletrocardiografia e ecocardiografia (ECO. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo deve ser normal de acordo com os valores institucionais.
8. Saturação basal de oxigênio de pelo menos 95%

9. Os resultados hematológicos devem mostrar:

   • neutrófilos >1,5 x 109/L,
   • plaquetas >100 x 109/L,
   • hemoglobina >90g/L,
   • INR<1,3.
   • Linfócitos >0,4 x 109/L

10. Os resultados bioquímicos devem mostrar:

    • depuração de creatinina > 40 mL/min/1,73 m2 (calculado pela equação da Epidemiologia da Doença Renal Crônica [CKD-EPI]); bilirrubina <1,25 vezes o LSN;
    • ALT/AST <2,5 vezes o LSN (<5 vezes o LSN se houver metástases hepáticas);
    • Albumina > 30g/L
11. Concorde em usar métodos contraceptivos altamente eficazes (se aplicável). Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo. Consulte a seção 3.3 para obter mais detalhes.
12. Doença passível de biópsia.
13. Expectativa de vida de pelo menos 6 meses, na opinião do investigador.
14. Consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de estudo e registro.
15. Os participantes devem concordar em participar de um estudo LTFU adicional por até 15 anos após a conclusão deste estudo.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2, hepatite B ativa, hepatite C ativa ou infecção ativa por sífilis. Indivíduos sem infecção ativa por hepatite B que são positivos para anticorpos anti-núcleo podem ser considerados para recrutamento, sujeitos à adequação para receber profilaxia com nucleosídeos ou análogos de nucleotídeos.
2. O sujeito não deve ter recebido nenhum tratamento anticâncer dentro de 28 dias após a linfodepleção (antes de LEU011). Este critério se aplica às seguintes terapias adicionais: (i) corticosteroides sistêmicos (> 20 mg de prednisolona/dia); (ii) qualquer outro agente imunomodulador sistêmico (mas veja 11 abaixo); (iii) radioterapia; (iv) quimioterapia; (v) terapia endócrina ou (vi) qualquer medicamento experimental.
3. Em relação a (iv) Quimioterapia: O intervalo é estendido para 6 semanas no caso das nitrosoureias. Este critério não se aplica ao uso de quimioterapia linfodepletora antes do tratamento com LEU011.
4. Terapia anterior com LEU011. No entanto, o bloqueio prévio do ponto de verificação imunológico (por ex. anti-PD1, PD-L1 ou CTLA-4) ou terapia com anticorpo agonista imune (por exemplo anti-4-1BB, OX40, CD40 etc) não exclui a participação, mas deve haver um período de eliminação de 30 dias antes do tratamento com LEU011.
5. O uso simultâneo de terapia anticoagulante com varfarina e outras cumarinas não é permitido. Outras classes de anticoagulantes podem ser administradas.
6. A presença de comorbidade importante, como doença médica importante ativa do sistema cardiovascular, respiratório ou imunológico, que provavelmente prejudique a capacidade de se submeter à terapia experimental, como infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, sangramento gastrointestinal ativo, ulceração gastrointestinal ativa, doença inflamatória intestinal, doença cardíaca isquêmica, doença arterial periférica, pneumonite, obstrução intestinal, sepse ou hipertensão não controlada.
7. Doença autoimune clinicamente ativa, por exemplo, doença celíaca (um teste de anticorpos TTG anormal impede o recrutamento) ou doença pulmonar intersticial. Doença autoimune subclínica ou quiescente não exclui a participação (por ex. pacientes eutireoidianos em terapia de reposição de tiroxina ou pacientes com diabetes tipo 1 em terapia com insulina).
8. Infecção ativa que requer tratamento antimicrobiano.
9. Sujeitos que, no julgamento do investigador, provavelmente não completarão ou cumprirão todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo.
10. Hipersensibilidade a qualquer componente do LEU011 (por ex. Alergia à albumina ou DMSO).
11. Alergia ou contraindicação à ciclofosfamida ou fludarabina.
12. Gravidez.
13. Amamentação.
14. Os indivíduos que receberam uma vacina viva quatro semanas ou menos antes da inscrição não são elegíveis para recrutamento para o estudo. Durante o tratamento e durante três meses após o tratamento com fludarabina, é proibida a administração de vacinas vivas. Nenhuma das vacinas contra a covid-19 atualmente disponíveis é considerada viva para este fim, uma vez que todas apresentam defeitos de replicação.