LEU01101: Sicurezza ed efficacia preliminare di LEU011 nei tumori solidi. (AERIAL)

Criterio di inclusione:

1. Tumore solido confermato istologicamente e/o citologicamente.
2. 18 anni o più al momento del consenso
3. Tumore solido recidivante/refrattario senza opzioni di trattamento standard disponibili o adatte (ad es. reazione di ipersensibilità) e nessun approccio curativo possibile.
4. Espressione tumorale della proteina NKG2DL. Il requisito minimo è la presenza di uno o più ligandi sul 10% o più delle cellule, che comprendono tumore e/o stroma.
5. Almeno una lesione target misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 sulla scansione TC o MRI entro quattro settimane dal trattamento che non è stata irradiata o è progredita dal trattamento radioterapico più recente. La lesione target non deve essere utilizzata come sito per la biopsia del tumore.
6. Stato di prestazione dell'oncologia cooperativa orientale di 0-1.
7. Funzione cardiaca normale valutata mediante elettrocardiografia ed ecocardiografia (ECHO. La frazione di eiezione ventricolare sinistra deve essere normale secondo i valori istituzionali.
8. Saturazione di ossigeno basale di almeno il 95%

9. I risultati ematologici devono mostrare:

   • neutrofili >1,5 x 109/L,
   • piastrine >100 x 109/L,
   • emoglobina >90 g/l,
   • INR<1,3.
   • Linfociti >0,4 x 109/L

10. I risultati biochimici devono mostrare:

    • Clearance della creatinina > 40 ml/min/1,73 m2 (calcolato utilizzando l'equazione dell'epidemiologia della malattia renale cronica [CKD-EPI]); bilirubina <1,25 volte ULN;
    • ALT/AST <2,5 volte ULN (<5 volte ULN se sono presenti metastasi epatiche);
    • Albumina > 30 g/l
11. Accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (se applicabile). Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo. Vedere la sezione 3.3 per maggiori dettagli.
12. Malattia suscettibile di biopsia.
13. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi, secondo il parere dello sperimentatore.
14. Consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di sperimentazione e registrazione.
15. I soggetti devono accettare di partecipare a un ulteriore studio LTFU per un massimo di 15 anni dopo il completamento di questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2, epatite B attiva, epatite C attiva o infezione da sifilide attiva. I soggetti senza infezione attiva da epatite B che sono positivi agli anticorpi anti-core possono essere presi in considerazione per il reclutamento a condizione che siano idonei a ricevere la profilassi con analoghi nucleosidici o nucleotidici.
2. Il soggetto non deve aver ricevuto alcun trattamento antitumorale entro 28 giorni dalla linfodeplezione (prima di LEU011). Questo criterio si applica alle seguenti terapie aggiuntive: (i) corticosteroidi sistemici (> 20 mg di prednisolone/die); (ii) qualsiasi altro agente immunomodulatore sistemico (ma vedere il punto 11 di seguito); (iii) radioterapia; (iv) chemioterapia; (v) terapia endocrina o (vi) qualsiasi medicinale sperimentale.
3. Per quanto riguarda (iv) Chemioterapia: l'intervallo è esteso a 6 settimane nel caso delle nitrosouree. Questo criterio non si applica all’uso della chemioterapia linfodepletiva prima del trattamento con LEU011.
4. Precedente terapia con LEU011. Tuttavia, il precedente blocco dei checkpoint immunitari (ad es. anti-PD1, PD-L1 o CTLA-4) o terapia con anticorpi immunoagonisti (ad es. anti-4-1BB, OX40, CD40 ecc) non preclude la partecipazione, ma deve esserci un periodo di washout di 30 giorni prima del trattamento con LEU011.
5. L'uso concomitante di una terapia anticoagulante con warfarin e altri cumarinici non è consentito. Possono essere somministrate altre classi di anticoagulanti.
6. La presenza di comorbilità maggiori, quali malattie gravi attive del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario che potrebbero compromettere la capacità di sottoporsi alla terapia di prova, come recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, sanguinamento gastrointestinale attivo, ulcera gastrointestinale attiva, malattia infiammatoria intestinale, cardiopatia ischemica, malattia arteriosa periferica, polmonite, ostruzione intestinale, sepsi o ipertensione non controllata.
7. Malattia autoimmune clinicamente attiva, ad esempio, malattia celiaca (un test anomalo degli anticorpi TTG preclude il reclutamento) o malattia polmonare interstiziale. Una malattia autoimmune subclinica o quiescente non esclude dalla partecipazione (ad es. pazienti eutiroidei in terapia sostitutiva con tiroxina o pazienti con diabete di tipo 1 in terapia insulinica).
8. Infezione attiva che richiede un trattamento antimicrobico.
9. Soggetti che, a giudizio dello sperimentatore, difficilmente riusciranno a completare o a rispettare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo.
10. Ipersensibilità a qualsiasi componente di LEU011 (ad es. allergia all’albumina o al DMSO).
11. Allergia o controindicazione alla ciclofosfamide o alla fludarabina.
12. Gravidanza.
13. Allattamento al seno.
14. I soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo quattro settimane o meno prima dell'arruolamento non sono idonei al reclutamento per lo studio. Durante il trattamento e nei tre mesi successivi al trattamento con fludarabina è vietata la somministrazione di vaccini vivi. Nessuno dei vaccini covid 19 attualmente disponibili è considerato vivo per questo scopo poiché sono tutti difettosi nella replicazione.