LEU01101: Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von LEU011 bei soliden Tumoren. (AERIAL)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch und/oder zytologisch bestätigter solider Tumor.
2. 18 Jahre oder älter zum Zeitpunkt der Einwilligung
3. Rezidivierter/refraktärer solider Tumor ohne verfügbare oder geeignete Standardbehandlungsoptionen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion) und kein kurativer Ansatz möglich.
4. Tumorexpression des NKG2DL-Proteins. Die Mindestanforderung ist das Vorhandensein eines oder mehrerer Liganden auf 10 % oder mehr Zellen, einschließlich Tumor und/oder Stroma.
5. Mindestens eine Zielläsion, die anhand der RECIST v1.1-Kriterien im CT oder MRT innerhalb von vier Wochen nach der Behandlung messbar ist und die nicht bestrahlt wurde oder seit der letzten Strahlentherapie fortgeschritten ist. Die Zielläsion sollte nicht als Ort für eine Tumorbiopsie verwendet werden.
6. Leistungsstatus der Eastern Co-operative Oncology von 0-1.
7. Normale Herzfunktion, beurteilt durch Elektrokardiographie und Echokardiographie (ECHO). Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion muss gemäß den institutionellen Werten normal sein.
8. Ausgangssauerstoffsättigung von mindestens 95 %

9. Die hämatologischen Ergebnisse müssen Folgendes zeigen:

   • Neutrophile >1,5 x 109/L,
   • Blutplättchen >100 x 109/L,
   • Hämoglobin >90g/L,
   • INR <1,3.
   • Lymphozyten >0,4 x 109/L

10. Biochemische Ergebnisse müssen Folgendes zeigen:

    • Kreatinin-Clearance > 40 ml/min/1,73 m2 (berechnet unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI]-Gleichung); Bilirubin <1,25-faches ULN;
    • ALT/AST <2,5-fache ULN (<5-fache ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind);
    • Albumin > 30 g/L
11. Stimmen Sie der Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zu (falls zutreffend). Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Weitere Einzelheiten finden Sie in Abschnitt 3.3.
12. Krankheit, die einer Biopsie zugänglich ist.
13. Lebenserwartung nach Einschätzung des Untersuchers mindestens 6 Monate.
14. Schriftliche Einverständniserklärung vor jedem Testverfahren und jeder Registrierung.
15. Die Probanden müssen der Teilnahme an einer zusätzlichen LTFU-Studie bis zu 15 Jahre nach Abschluss dieser Studie zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Personen mit HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2, aktiver Hepatitis B, aktiver Hepatitis C oder aktiver Syphilis-Infektion. Probanden ohne aktive Hepatitis-B-Infektion, die positiv auf Anti-Core-Antikörper sind, können für die Rekrutierung in Betracht gezogen werden, sofern sie für eine Nukleosid- oder Nukleotidanaloga-Prophylaxe geeignet sind.
2. Der Proband darf innerhalb von 28 Tagen nach der Lymphodepletion (vor LEU011) keine Krebsbehandlung erhalten haben. Dieses Kriterium gilt für die folgenden zusätzlichen Therapien: (i) systemische Kortikosteroide (> 20 mg Prednisolon/Tag); (ii) jedes andere systemische immunmodulatorische Mittel (siehe jedoch 11 unten); (iii) Strahlentherapie; (iv) Chemotherapie; (v) endokrine Therapie oder (vi) ein Prüfpräparat.
3. Zu (iv) Chemotherapie: Bei Nitrosoharnstoffen verlängert sich das Intervall auf 6 Wochen. Dieses Kriterium gilt nicht für die Anwendung einer lymphodepletierenden Chemotherapie vor der Behandlung mit LEU011.
4. Vorherige LEU011-Therapie. Eine vorangegangene Blockade des Immun-Checkpoints (z.B. Anti-PD1, PD-L1 oder CTLA-4) oder Immunagonisten-Antikörpertherapie (z. B. Anti-4-1BB, OX40, CD40 usw.) schließt die Teilnahme nicht aus, es muss jedoch eine Auswaschphase von 30 Tagen vor der Behandlung mit LEU011 erfolgen.
5. Die gleichzeitige Anwendung der gerinnungshemmenden Therapie mit Warfarin und anderen Cumarinen ist nicht zulässig. Andere Klassen von Antikoagulanzien können verabreicht werden.
6. Das Vorliegen einer schwerwiegenden Komorbidität wie einer aktiven schweren medizinischen Erkrankung des Herz-Kreislauf-, Atemwegs- oder Immunsystems, die wahrscheinlich die Fähigkeit zur Durchführung einer Probetherapie beeinträchtigt, wie z. B. kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, aktive Magen-Darm-Blutungen, aktive Magen-Darm-Geschwüre, entzündliche Darmerkrankung, ischämische Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Pneumonitis, Darmverschluss, Sepsis oder unkontrollierter Bluthochdruck.
7. Klinisch aktive Autoimmunerkrankung, z. B. Zöliakie (ein abnormaler TTG-Antikörpertest schließt eine Rekrutierung aus) oder interstitielle Lungenerkrankung. Eine subklinische oder ruhende Autoimmunerkrankung schließt die Teilnahme nicht aus (z.B. euthyreote Patienten unter Thyroxinersatztherapie oder Patienten mit Typ-1-Diabetes unter Insulintherapie).
8. Aktive Infektion, die eine antimikrobielle Behandlung erfordert.
9. Probanden, bei denen es nach Einschätzung des Prüfarztes unwahrscheinlich ist, dass sie alle protokollpflichtigen Studienbesuche oder -verfahren abschließen oder einhalten.
10. Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von LEU011 (z. B. Albumin- oder DMSO-Allergie).
11. Cyclophosphamid- oder Fludarabin-Allergie oder Kontraindikation.
12. Schwangerschaft.
13. Stillen.
14. Probanden, die vier Wochen oder weniger vor der Einschreibung einen Lebendimpfstoff erhalten haben, sind von der Aufnahme in die Studie ausgeschlossen. Während der Behandlung und für drei Monate nach der Behandlung mit Fludarabin ist die Verabreichung von Lebendimpfstoffen verboten. Keiner der derzeit verfügbaren Covid-19-Impfstoffe gilt für diesen Zweck als Lebendimpfstoff, da alle replikationsdefekt sind.