Eficácia e segurança do inibidor da proteína 1 de morte celular programada concomitante e radioterapia com suporte de imunonutrição para pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago irressecável

Critério de inclusão:

1. Maiores de 18 anos ou ordem.
2. Diagnosticado com carcinoma espinocelular de esôfago localmente avançado por exames anatomopatológicos da lesão primária e exames de imagem.
3. Confirmado como irressecável e incapaz de tolerar quimiorradioterapia síncrona por consulta multidisciplinar, e não foi submetido a terapia medicamentosa sistêmica no passado.
4. Uma pontuação de proporção de tumor PD-L1 (PD-L1 IHC 22C3 pharmDx) de ≥1%.
5. Pelo menos uma lesão mensurável na imagem de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
6. Uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 -2.
7. Tempo de sobrevivência esperado de mais de três meses.

8. Função adequada do órgão definida como os seguintes indicadores laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×109/L sem uso de fator estimulador de colônias de granulócitos nos últimos 14 dias.
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100×109/L sem transfusão de sangue nos últimos 14 dias.
   3. Hemoglobina > 9g/dL sem transfusão de sangue ou uso de agentes estimuladores de eritropoetina nos últimos 14 dias.
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5×limite superior do normal (LSN).
   5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN.
   6. Creatinina ≤ 1,5×ULN e depuração de creatinina calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min.
   7. Boa função de coagulação, definida como razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5×ULN.
   8. Função tireoidiana normal, definida como hormônio estimulador da tireoide (TSH) dentro da faixa normal. Se o TSH basal estiver fora da faixa normal, indivíduos com T3 total (ou T3L) e T4L dentro da faixa normal ainda poderão ser incluídos.
   9. Espectro enzimático cardíaco normal (ou anormalidades laboratoriais clinicamente insignificantes, conforme determinado pelo investigador)
9. Teste de gravidez negativo (urina ou soro) 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo para mulheres com potencial para engravidar. Se o teste de gravidez de urina não puder ser confirmado como negativo, é necessário um teste de gravidez de sangue. Mulher sem potencial para engravidar é definida como pós-menopausa há pelo menos 1 ano ou foi submetida a esterilização cirúrgica ou histerectomia.
10. Disposto a assinar o termo de consentimento informado.

Critério de exclusão:

Sujeitos com qualquer uma das seguintes condições não podem participar do estudo:

1. Alto risco de sangramento ou perfuração devido à clara invasão de órgãos adjacentes (grandes artérias ou traqueia) pelo tumor ou com fístula.
2. Diagnosticado com outras doenças malignas além do câncer de esôfago nos 3 anos anteriores à primeira dose (excluindo carcinoma basocelular curado ou carcinoma espinocelular da pele e/ou carcinoma radicalmente ressecado in situ).
3. Medicamentos imunológicos ou imunomoduladores anteriores como tratamento sistêmico de corpo inteiro, incluindo peptídeos tímicos, interferon, interleucinas, exceto para uso local para controlar derrame pleural.
4. Radioterapia torácica prévia.
5. História de transplante alogênico de órgãos (exceto transplante de córnea) ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
6. Alérgico ao medicamento do estudo, sintilimabe ou seus excipientes.
7. História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ou seja, anticorpo HIV1/2 positivo).

8. Hepatite B ativa não tratada definida como HBsAg positivo e número de cópias de HBV-DNA maior que o limite superior do valor normal no laboratório do centro de estudo.

   Nota: Também podem ser incluídos pacientes com hepatite B que atendam aos seguintes critérios:

   1. Carga viral do VHB <1000 cópias/ml (200UI/ml) antes da primeira dose; o paciente deve receber tratamento anti-HBV durante toda a quimioterapia em todo o estudo para evitar a reativação viral.
   2. Para pacientes com carga viral anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e VHB (-), não é necessário tratamento profilático anti-HBV, mas é necessário um monitoramento rigoroso da reativação viral.
9. Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV) definida como anticorpos anti-HCV positivos e níveis de RNA-HCV superiores ao limite de detecção.

10. Ter recebido vacinas vivas nos 30 dias anteriores à primeira dose (Ciclo 1, Dia 1).

    Nota: É permitido receber vacinas de vírus inativados para influenza sazonal nos 30 dias anteriores à primeira dose, mas vacinas vivas atenuadas contra influenza administradas por via intranasal não são permitidas.

11. Mulheres grávidas ou lactantes;

12. Quaisquer doenças sistêmicas graves ou incontroláveis, como:

    1. Anormalidades significativas e sintomáticas no ritmo, condução ou morfologia no eletrocardiograma de repouso, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo grau ou superior, arritmia ventricular ou fibrilação atrial;
    2. Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca crônica classificada como classe ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA);
    3. Qualquer trombose arterial, embolia ou eventos isquêmicos, como infarto do miocárdio, angina instável, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório, ocorrendo nos 6 meses anteriores à inscrição;
    4. Mau controle da pressão arterial definido como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg;
    5. História de pneumonia não infecciosa que requer terapia com glicocorticóides no período de 1 ano antes do tratamento inicial, ou atividade clínica atual de doença pulmonar intersticial;
    6. Tuberculose pulmonar ativa;
    7. Infecções ativas ou não controladas que requerem terapia sistêmica;
    8. Diverticulite ativa, abscesso abdominal ou obstrução gastrointestinal;
    9. Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crónica;
    10. Diabetes mal controlado (glicemia de jejum (GJ) > 10mmol/L);
    11. Proteína urinária ≥ ++ no exame de urina de rotina, com quantificação confirmada de proteína na urina de 24 horas > 1,0 g;
    12. Transtornos psiquiátricos que não conseguem cumprir o tratamento.
13. Quaisquer outros históricos médicos, evidências de doenças, tratamentos ou valores laboratoriais que possam interferir nos resultados dos testes, impedir a participação plena no estudo ou outras situações que o investigador considere inadequadas para inclusão devido a riscos potenciais.