Skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora białka programowanej śmierci komórkowej 1 i radioterapii ze wsparciem immunożywieniowym u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem płaskonabłonkowym przełyku

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18 lat lub zamówienie.
2. Na podstawie badań patomorfologicznych zmiany pierwotnej i badań obrazowych rozpoznano miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego przełyku.
3. Potwierdzono, że jest nieresekcyjny i nie toleruje synchronicznej chemioradioterapii w drodze wielodyscyplinarnej konsultacji, a także nie był poddawany w przeszłości systemowej terapii lekowej.
4. Wynik odsetka guza PD-L1 (PD-L1 IHC 22C3 pharmDx) wynoszący ≥1%.
5. Co najmniej jedna zmiana mierzalna w badaniu obrazowym zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1.
6. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie 0–2.
7. Oczekiwany czas przeżycia ponad trzy miesiące.

8. Prawidłowa funkcja narządów definiowana jako następujące wskaźniki laboratoryjne:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni.
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100×109/l bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni.
   3. Hemoglobina > 9 g/dl bez transfuzji krwi lub stosowania środków stymulujących erytropoetynę w ciągu ostatnich 14 dni.
   4. Całkowita bilirubina ≤ 1,5×górna granica normy (GGN).
   5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5×GGN.
   6. Kreatynina ≤ 1,5×GGN i klirens kreatyniny obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min.
   7. Dobra funkcja krzepnięcia, definiowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5×ULN.
   8. Prawidłowa czynność tarczycy, definiowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w prawidłowym zakresie. Jeżeli wyjściowe stężenie TSH wykracza poza prawidłowy zakres, nadal można uwzględnić osoby z całkowitym T3 (lub FT3) i FT4 w prawidłowym zakresie.
   9. Prawidłowe spektrum enzymów sercowych (lub klinicznie nieistotne nieprawidłowości laboratoryjne określone przez badacza)
9. Ujemny test ciążowy (w moczu lub surowicy) w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką badanego leku u pacjentek w wieku rozrodczym. Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być negatywny, konieczne jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Potencjalną kobietę nie mogącą zajść w ciążę definiuje się jako kobietę po menopauzie od co najmniej 1 roku, która przeszła sterylizację chirurgiczną lub histerektomię.
10. Chcę podpisać formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

W badaniu nie mogą brać udziału osoby, które spełniają którykolwiek z poniższych warunków:

1. Wysokie ryzyko krwawienia lub perforacji w wyniku wyraźnego naciekania sąsiadujących narządów (dużych tętnic lub tchawicy) przez guz lub przetokę.
2. Zdiagnozowano nowotwory inne niż rak przełyku w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki (z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry i (lub) radykalnie usuniętego raka in situ).
3. Stosowane wcześniej leki immunologiczne lub immunomodulujące w leczeniu ogólnoustrojowym całego ciała, w tym peptydy grasicy, interferon, interleukiny, z wyjątkiem stosowania miejscowego w celu kontrolowania wysięku opłucnowego.
4. Poprzednia radioterapia klatki piersiowej.
5. Historia allogenicznego przeszczepiania narządów (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
6. Uczulenie na badany lek, sintilimab lub jego substancje pomocnicze.
7. Historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. dodatni wynik na obecność przeciwciał HIV1/2).

8. Nieleczone aktywne zapalenie wątroby typu B definiowane jako HBsAg dodatnie i liczba kopii HBV-DNA większa niż górna granica normy w laboratorium ośrodka badawczego.

   Uwaga: Do badania można również włączyć pacjentów chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B, którzy spełniają następujące kryteria:

   1. wiremia HBV <1000 kopii/ml (200IU/ml) przed pierwszą dawką; pacjent powinien otrzymywać leczenie anty-HBV przez cały okres chemioterapii w całym badaniu, aby uniknąć reaktywacji wirusa.
   2. W przypadku pacjentów z anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i wiremią HBV (-) nie jest wymagane profilaktyczne leczenie anty-HBV, ale konieczne jest ścisłe monitorowanie reaktywacji wirusa.
9. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) definiowane jako dodatni wynik przeciwciał HCV i poziom HCV-RNA wyższy niż granica wykrywalności.

10. Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (cykl 1, dzień 1).

    Uwaga: Dopuszczalne jest przyjmowanie inaktywowanych szczepionek przeciw grypie sezonowej w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki, ale podanie donosowe szczepionek zawierających żywe atenuowane wirusy grypy jest niedozwolone.

11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;

12. Wszelkie poważne lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, takie jak:

    1. Znaczące i objawowe nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii w spoczynkowym elektrokardiogramie, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca drugiego stopnia lub wyższego, komorowe zaburzenia rytmu lub migotanie przedsionków;
    2. Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub przewlekła niewydolność serca sklasyfikowana w klasie ≥ 2 według New York Heart Association (NYHA);
    3. Jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zatorowość lub zdarzenia niedokrwienne, takie jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, które wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
    4. Zła kontrola ciśnienia krwi definiowana jako skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg;
    5. niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia glikokortykosteroidami w wywiadzie w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem leczenia lub aktualna aktywność kliniczna śródmiąższowej choroby płuc;
    6. Aktywna gruźlica płuc;
    7. Aktywne lub niekontrolowane zakażenia wymagające leczenia ogólnoustrojowego;
    8. Aktywne zapalenie uchyłków, ropień brzucha lub niedrożność przewodu pokarmowego;
    9. Choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
    10. Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo (FBG) > 10 mmol/l);
    11. Białko w moczu ≥ ++ w rutynowym badaniu moczu, z potwierdzoną dobową zawartością białka w moczu > 1,0 g;
    12. Zaburzenia psychiczne, których nie można leczyć.
13. Wszelkie inne historie medyczne, dowody choroby, leczenie lub wyniki badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki testu, utrudniać pełny udział w badaniu lub inne sytuacje, które badacz uzna za nieodpowiednie do włączenia ze względu na potencjalne ryzyko.