Účinnost a bezpečnost souběžného inhibitoru proteinu 1 programované buněčné smrti a radioterapie s imunonutriční podporou u pacientů s neresekabilním spinocelulárním karcinomem jícnu

Kritéria pro zařazení:

1. Stáří 18 let nebo na objednávku.
2. Patologickým vyšetřením primární léze a zobrazovacími vyšetřeními diagnostikován lokálně pokročilý spinocelulární karcinom jícnu.
3. Multidisciplinární konzultací potvrzena jako neresekabilní a neschopná tolerovat synchronní chemoradioterapii a v minulosti nepodstoupila systémovou medikamentózní terapii.
4. Skóre podílu nádoru PD-L1 (PD-L1 IHC 22C3 pharmDx) ≥1 %.
5. Alespoň jedna měřitelná léze na zobrazení podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.
6. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
7. Předpokládaná doba přežití více než tři měsíce.

8. Přiměřená funkce orgánů definovaná jako následující laboratorní indikátory:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů v posledních 14 dnech.
   2. Počet krevních destiček ≥ 100×109/l bez krevní transfuze za posledních 14 dní.
   3. Hemoglobin > 9 g/dl bez krevní transfuze nebo použití látek stimulujících erytropoetin v posledních 14 dnech.
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5×horní hranice normy (ULN).
   5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5×ULN.
   6. Kreatinin ≤ 1,5×ULN a clearance kreatininu vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min.
   7. Dobrá koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN.
   8. Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je výchozí TSH mimo normální rozmezí, mohou být stále zahrnuti subjekty s celkovým T3 (nebo FT3) a FT4 v normálním rozmezí.
   9. Normální spektrum srdečních enzymů (nebo klinicky nevýznamné laboratorní abnormality stanovené zkoušejícím)
9. Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) během 3 dnů před první dávkou studovaného léku u žen ve fertilním věku. Pokud nelze potvrdit těhotenský test z moči jako negativní, je nutný krevní těhotenský test. Neplodná žena je definována jako postmenopauzální žena po dobu nejméně 1 roku nebo prodělala chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii.
10. Ochota podepsat formulář informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

Subjekty s některou z následujících podmínek se studie nemohou zúčastnit:

1. Vysoké riziko krvácení nebo perforace v důsledku jasné invaze přilehlých orgánů (velké tepny nebo průdušnice) nádorem nebo píštělí.
2. Diagnostikováno s jinými zhoubnými nádory než karcinomem jícnu během 3 let před první dávkou (s výjimkou vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ).
3. Předchozí imunologická nebo imunomodulační léčiva jako systémová celotělová léčba, včetně thymických peptidů, interferonu, interleukinů, s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku.
4. Předchozí radioterapie hrudníku.
5. Anamnéza alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
6. Alergický na studovaný lék, sintilimab nebo jeho pomocné látky.
7. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze (tj. pozitivní HIV1/2 protilátky).

8. Neléčená aktivní hepatitida B definovaná jako HBsAg pozitivní a počet kopií HBV-DNA vyšší než horní hranice normální hodnoty v laboratoři studijního centra.

   Poznámka: Mohou být zahrnuti i pacienti s hepatitidou B, kteří splňují následující kritéria:

   1. virová nálož HBV <1000 kopií/ml (200IU/ml) před první dávkou; pacient by měl dostávat anti-HBV léčbu během chemoterapie v celé studii, aby se zabránilo reaktivaci viru.
   2. U pacientů, kteří mají anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a virovou nálož HBV (-), není nutná žádná profylaktická léčba anti-HBV, ale je zapotřebí pečlivé sledování virové reaktivace.
9. Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) definovaná jako pozitivní HCV protilátka a hladiny HCV-RNA vyšší než detekční limit.

10. Po podání živých vakcín během 30 dnů před první dávkou (1. cyklus, 1. den).

    Poznámka: Je povoleno obdržet inaktivované virové vakcíny proti sezónní chřipce během 30 dnů před první dávkou, ale oslabené živé vakcíny proti chřipce podávané intranazálně nejsou povoleny.

11. Těhotné nebo kojící ženy;

12. Jakákoli závažná nebo nekontrolovatelná systémová onemocnění, jako jsou:

    1. Významné a symptomatické abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii na klidovém elektrokardiogramu, jako je úplná blokáda levého raménka, srdeční blok druhého nebo vyššího stupně, ventrikulární arytmie nebo fibrilace síní;
    2. Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo chronické srdeční selhání klasifikované jako třída New York Heart Association (NYHA) ≥ 2;
    3. Jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemické příhody, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, vyskytující se během 6 měsíců před zařazením do studie;
    4. Špatná kontrola krevního tlaku definovaná jako systolický krevní tlak > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg;
    5. Anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy během 1 roku před zahájením léčby nebo současná klinická aktivita intersticiálního plicního onemocnění;
    6. Aktivní plicní tuberkulóza;
    7. Aktivní nebo nekontrolované infekce vyžadující systémovou léčbu;
    8. Aktivní divertikulitida, abdominální absces nebo gastrointestinální obstrukce;
    9. Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida;
    10. Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
    11. Protein v moči ≥ ++ při rutinní analýze moči, s potvrzenou 24hodinovou kvantifikací proteinu v moči > 1,0 g;
    12. Psychiatrické poruchy, které nejsou schopny vyhovět léčbě.
13. Jakékoli jiné anamnézy, důkazy o onemocnění, léčba nebo laboratorní hodnoty, které mohou interferovat s výsledky testu, bránit plné účasti ve studii nebo v jiných situacích, které zkoušející považuje za nevhodné pro zahrnutí z důvodu potenciálních rizik.