Estudo de ST-1898 em câncer de tireoide diferenciado refratário com radioiodo localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

1. Idade >= 18 anos
2. Expectativa de vida de doze semanas ou mais
3. DTC localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente que não pode ser removido por cirurgia ou radioterapia, incluindo câncer papilar de tireoide, câncer folicular de tireoide, câncer de tireoide de células Hurthle ou câncer de tireoide pouco diferenciado.
4. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1

5. Os participantes devem ser radioiodo (131I) - refratários/resistentes conforme definido por pelo menos um dos seguintes critérios:

   • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​que não demonstram captação de iodo em qualquer exame de radioiodo.
   • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​que progrediram de acordo com RECIST 1.1 dentro de 14 meses de terapia com 131I（3,7~7,4 GBq ou 100 ~ 200 mCi）, apesar da demonstração de avidez de radioiodo no momento do tratamento por varredura pré ou pós-tratamento.
   • Atividade cumulativa de 131I > 22 GBq ou 600 mCi, com a última dose administrada pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo
6. Pacientes com CDT devem ter “progredido” após pelo menos terapia sistêmica de primeira linha com TKI.
7. Seções de tecido tumoral disponíveis (pedaços de tecido tumoral fixados em formalina e embebidos em parafina ou amostra não corada).
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
9. A terapia de supressão de TSH é bem tolerada com hormônio estimulador da tireoide (TSH) < 0,5 mU/L;

10. O paciente tem função adequada de órgãos e medula óssea da seguinte forma:

    • Função adequada da medula óssea (sem transfusão ou suporte de fator de crescimento dentro de 2 semanas): hemoglobina ≥ 90 g/L, contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 109/L e plaquetas ≥ 90 × 109/L;
    • Função hepática adequada: Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN se o participante tiver metástases hepáticas);
    • Função renal adequada: Creatinina sérica ≤1,5 ​​×ULN ou depuração de creatinina≥50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault;
    • Função adequada de coagulação sanguínea: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5 ​​ULN (exceto para o uso profilático de anticoagulantes)
    • Função cardíaca adequada: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%;
    • Participantes com proteinúria ≤ 1+ ou proteinúria ≥2+ com proteína na urina < 1 g/24 horas (h).
11. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Os resultados do exame de rotina durante o período de janela correspondente antes da triagem são aceitáveis.
12. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados (por exemplo, contraceptivos hormonais, preservativo masculino ou feminino ou abstinência) durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo 7 dias antes do primeiro tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Outros subtipos histológicos de câncer de tireoide (como carcinoma anaplásico ou medular da tireoide).
2. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente dos comprimidos ST-1898.
3. Participantes que receberam qualquer tratamento antitumoral dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do agente (dependendo do tempo mais curto) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
4. Pacientes submetidos a cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
5. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
6. episódios de sangramento ≥ grau 3 nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, ou atualmente hemorragia ≥ grau 2, com altos riscos de sangramento (como distúrbios de coagulação, infiltração traqueobrônquica com sangramento significativo, gastrite/úlcera duodenal ativa e varizes esofágicas)
7. Hemoptise ativa ou mais de 0,5 colher de chá (2,5 mL) de hemoptise por dia dentro de 2 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
8. Indivíduos com tratamento com agentes antiplaquetários (aspirina em dose baixa ≤100 mg/dia é permitida).
9. Retinopatia grave atual ou anterior que, na opinião do investigador ou especialista, não é adequada para inscrição

10. Comprometimento cardiovascular significativo, incluindo, mas não limitado a:

    1. Arritmia grave ou anormalidade da conduta cardíaca, como bloqueio atrioventricular grau II-III ou arritmia ventricular, precisam ser tratadas.
    2. Extensão do intervalo QTcF (pela fórmula de Fridericia): masculino >450 ms, feminino >480 ms
    3. Síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, trombose arterial, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, etc.
    4. Classe ≥ II da New York Heart Association
    5. Hipertensão não controlada, definida por pressão arterial (PA) sustentada > 140/90 mHg com dois ou mais tratamentos anti-hipertensivos.
11. Metástase cerebral conhecida ou doença epidural craniana, a menos que seja tratada adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e com uma dose estável de tratamento com corticosteroides antes da primeira dose do tratamento do estudo.
12. Doença pulmonar intersticial ou pneumonia por radiação que necessitam de intervenção com glicocorticóides
13. Tumores malignos anteriores ou atuais (não incluindo câncer de pele não melanoma, câncer de mama ou câncer cervical in situ e carcinoma superficial de células transitórias da bexiga sob controle nos últimos 5 anos)
14. Receber tratamento concomitante crônico de indutores fortes do CYP3A4, inibidores do CYP3A4 ou substrato do CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita dentro de 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo,
15. Tratamento prévio com cabozantinibe ou inibidores BRAF.
16. Não se recuperou de toxicidades causadas por terapia anterior com CTCAE ≤Grau 1 (exceto para neuropatia periférica ≤Grau 2, alopecia e outros eventos considerados toleráveis ​​​​pelo Investigador e sem riscos de segurança).
17. Hepatite B ativa (portadores assintomáticos de hepatite B com DNA do VHB < o limite inferior do intervalo de referência), anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (VHC) e positivos para RNA do VHC, ou outra hepatite ativa, cirrose moderada a grave clinicamente significativa . Terapia antiviral profilática diferente de interferon é permitida.
18. Infecções bacterianas, virais ou fúngicas agudas (qualquer infecção que requeira tratamento sistêmico)
19. Mulheres grávidas ou amamentando.
20. Dependentes de drogas ou álcool.
21. Transtorno significativo de neurologia ou doença mental ou baixa adesão.
22. Indivíduos com administração oral impossível, ou em condições de má absorção determinadas pelo investigador, como disfagia e obstrução intestinal, etc.
23. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico, derrame abdominal que requer drenagem frequente ou intervenção médica (recorrência clinicamente significativa que requer intervenção adicional dentro de 2 semanas após a intervenção, excluindo citologia de exsudato) antes da primeira dose do tratamento do estudo.
24. Qualquer histórico de outras doenças sistêmicas graves, ou qualquer outro motivo que possa interferir na participação no ensaio ou interferir na interpretação dos resultados do ensaio, no julgamento do Investigador, que não está qualificado para participar deste ensaio.