Studie ST-1898 u lokálně pokročilého nebo metastatického radiojód-refrakterního diferencovaného karcinomu štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

1. Věk >= 18 let
2. Předpokládaná délka života dvanáct týdnů nebo více
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzené lokálně pokročilé nebo metastatické DTC, které nelze odstranit chirurgicky nebo radioterapií, včetně papilárního karcinomu štítné žlázy, folikulárního karcinomu štítné žlázy, karcinomu štítné žlázy z poškozených buněk nebo špatně diferencovaného karcinomu štítné žlázy.
4. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1

5. Účastníci musí být žáruvzdorní / rezistentní vůči radiojodu (131I), jak je definováno alespoň jedním z následujících kritérií:

   • Jedna nebo více měřitelných lézí, které nevykazují příjem jódu na žádném radiojódovém skenu.
   • Jedna nebo více měřitelných lézí, které progredovaly podle RECIST 1.1 během 14 měsíců od terapie 131I（3,7~7,4 GBq nebo 100~200 mCi）, navzdory prokázání avidity radiojódu v době této léčby skenováním před nebo po léčbě.
   • Kumulativní aktivita 131I > 22 GBq nebo 600 mCi, s poslední dávkou podanou nejméně 6 měsíců před vstupem do studie
6. Pacienti s DTC musí „postoupit“ alespoň po systémové terapii TKI první linie.
7. Dostupné řezy nádorové tkáně (formalinem fixované a parafínem zalité voskové kousky nádorové tkáně nebo nebarvené vzorky).
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
9. TSH-supresivní terapie je dobře snášena s hormonem stimulujícím štítnou žlázu (TSH) < 0,5 mU/l;

10. Pacient má adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně takto:

    • Přiměřená funkce kostní dřeně (bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem do 2 týdnů): hemoglobin ≥ 90 g/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l a krevní destičky ≥ 90 × 109/l;
    • Přiměřená funkce jater: Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN); Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud má účastník jaterní metastázy);
    • Přiměřená funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce;
    • Přiměřená funkce koagulace krve: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 ULN (kromě profylaktického použití antikoagulancií)
    • Přiměřená srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %;
    • Účastníci s proteinurií ≤ 1+ nebo proteinurií ≥2+ s proteinem v moči < 1 g/24 hodin (h).
11. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Výsledky rutinního vyšetření během odpovídajícího období před screeningem jsou přijatelné.
12. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (např. hormonální antikoncepce, mužského nebo ženského kondomu nebo abstinence) v průběhu studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první léčbou ve studii.

Kritéria vyloučení:

1. Jiné histologické podtypy rakoviny štítné žlázy (jako je anaplastický nebo medulární karcinom štítné žlázy).
2. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku tablet ST-1898.
3. Účastníci, kteří dostali jakoukoli protinádorovou léčbu během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (v závislosti na kratší době) před první dávkou studovaného léku.
4. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
5. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
6. ≥ epizody krvácení 3. stupně během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby nebo v současnosti krvácení ≥ 2. stupně s vysokým rizikem krvácení (jako jsou poruchy koagulace, tracheobronchiální infiltrace s významným krvácením, aktivní gastritida/duodenální vřed a jícnové varixy)
7. Aktivní hemoptýza nebo více než 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) hemoptýzy denně během 2 měsíců před první dávkou studijní léčby
8. Subjekty s léčbou protidestičkovými látkami (nízká dávka aspirinu ≤ 100 mg/den je povolena).
9. Současná nebo předchozí závažná retinopatie, která podle úsudku zkoušejícího nebo specialisty není vhodná pro zařazení

10. Významné kardiovaskulární poškození, včetně, ale bez omezení na:

    1. Je třeba léčit závažnou arytmii nebo abnormalitu srdečního vedení, jako je atrioventrikulární blok II-III stupně nebo ventrikulární arytmie.
    2. Prodloužení intervalu QTcF (podle vzorce Fridericia): muž > 450 ms, žena > 480 ms
    3. Akutní koronární syndrom, mrtvice, hluboká žilní trombóza, plicní tromboembolismus, arteriální trombóza, městnavé srdeční selhání, disekce aorty atd.
    4. Třída New York Heart Association ≥ II
    5. Nekontrolovaná hypertenze, jak je definována trvalým krevním tlakem (BP) > 140/90 mHg se dvěma nebo více antihypertenzními léčbami.
11. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a se stabilní dávkou léčby kortikosteroidy před první dávkou studijní léčby.
12. Intersticiální plicní onemocnění nebo radiační pneumonie vyžadující intervenci glukokortikoidy
13. Předchozí nebo aktuálně maligní nádory (nezahrnující nemelanomovou rakovinu kůže, rakovinu prsu nebo rakovinu děložního čípku in situ a povrchový přechodný buněčný karcinom močového měchýře pod kontrolou v posledních 5 letech)
14. chronická současná léčba silnými induktory CYP3A4, inhibitory CYP3A4 nebo substrátem CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem během 2 týdnů před podáním studovaného léku,
15. Předchozí léčba cabozantinibem nebo inhibitory BRAF.
16. Nezotavila se z toxicit způsobených předchozí terapií CTCAE ≤ 1. stupně (s výjimkou periferní neuropatie ≤ 2. stupně, alopecie a dalších příhod, které zkoušející považoval za tolerovatelné a bez bezpečnostních rizik).
17. Aktivní hepatitida B (asymptomatičtí nosiči hepatitidy B s HBV DNA < spodní hranice referenčního rozmezí), pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní na HCV-RNA nebo jiná aktivní hepatitida, klinicky významná středně těžká až těžká cirhóza . Profylaktická antivirová léčba jiná než interferon je povolena.
18. Akutní bakteriální, virové nebo plísňové infekce (jakákoli infekce vyžadující systémovou léčbu)
19. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
20. Závislí na drogách nebo alkoholu.
21. Významná porucha neurologie nebo duševní onemocnění nebo špatná kompliance.
22. Subjekty s nemožným perorálním podáním nebo v podmínkách malabsorpce, jak bylo stanoveno výzkumným pracovníkem, jako je dysfagie a střevní obstrukce atd.
23. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek, abdominální výpotek vyžadující častou drenáž nebo lékařskou intervenci (klinicky významná recidiva vyžadující další intervenci do 2 týdnů po intervenci, s výjimkou cytologie exsudátu) před první dávkou studijní léčby.
24. Jakákoli anamnéza jiných závažných systémových onemocnění nebo jakýkoli jiný důvod, který by mohl podle úsudku zkoušejícího narušovat účast ve studii nebo narušovat interpretaci výsledků studie, kteří nejsou kvalifikováni k účasti v této studii.