Untersuchung von ST-1898 bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem radiojodrefraktärem differenziertem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter >= 18 Jahre
2. Lebenserwartung von zwölf Wochen oder mehr
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes DTC, das nicht durch eine Operation oder Strahlentherapie entfernt werden kann, einschließlich papillärem Schilddrüsenkrebs, follikulärem Schilddrüsenkrebs, Hurthzell-Schilddrüsenkrebs oder schlecht differenziertem Schilddrüsenkrebs.
4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1

5. Die Teilnehmer müssen radiojod(131I)-refraktär/resistent sein, wie durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert:

   • Eine oder mehrere messbare Läsionen, die bei keinem Radiojodscan eine Jodaufnahme zeigen.
   • Eine oder mehrere messbare Läsionen, die innerhalb von 14 Monaten nach der 131I-Therapie gemäß RECIST 1.1 fortgeschritten sind (3,7–7,4). GBq oder 100–200 mCi）, trotz Nachweis einer Radiojodavidität zum Zeitpunkt dieser Behandlung durch Scans vor oder nach der Behandlung.
   • Kumulative Aktivität von 131I von > 22 GBq oder 600 mCi, wobei die letzte Dosis mindestens 6 Monate vor Studienbeginn verabreicht wurde
6. Patienten mit DTC müssen mindestens nach einer systemischen TKI-Erstlinientherapie „Fortschritte“ gemacht haben.
7. Tumorgewebeschnitte verfügbar (formalinfixierte und in Paraffin eingebettete Wachsstücke von Tumorgewebe oder ungefärbte Proben).
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
9. Eine TSH-Suppressionstherapie wird bei Schilddrüsen-stimulierendem Hormon (TSH) < 0,5 mU/L gut vertragen;

10. Der Patient verfügt über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion wie folgt:

    • Angemessene Knochenmarksfunktion (ohne Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 2 Wochen): Hämoglobin ≥ 90 g/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L und Blutplättchen ≥ 90 × 109/L;
    • Ausreichende Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn der Teilnehmer Lebermetastasen hat);
    • Ausreichende Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel;
    • Angemessene Blutgerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN (mit Ausnahme der prophylaktischen Verwendung von Antikoagulanzien)
    • Angemessene Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %;
    • Teilnehmer mit ≤ 1 + Proteinurie oder ≥ 2+ Proteinurie mit Urinprotein < 1 g/24 Stunde (h).
11. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Die Ergebnisse der Routineuntersuchung im entsprechenden Zeitfenster vor dem Screening sind akzeptabel.
12. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung (z. B. hormonelle Kontrazeptiva, Kondome für Männer oder Frauen oder Abstinenz) im Verlauf der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienbehandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.

Ausschlusskriterien:

1. Andere histologische Subtypen von Schilddrüsenkrebs (wie anaplastisches oder medulläres Schilddrüsenkarzinom).
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der ST-1898-Tabletten.
3. Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs (abhängig von der kürzeren Zeit) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Antitumorbehandlung erhalten haben.
4. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Operation, einer offenen Biopsie oder einer schweren traumatischen Verletzung unterzogen haben.
5. Schwere, nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
6. Blutungsepisoden ≥ Grad 3 innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder derzeit Blutungen ≥ Grad 2 mit hohem Blutungsrisiko (wie Gerinnungsstörungen, tracheobronchiale Infiltration mit erheblichen Blutungen, aktive Gastritis/Zwölffingerdarmgeschwür und Ösophagusvarizen)
7. Aktive Hämoptyse oder mehr als 0,5 Teelöffel (2,5 ml) Hämoptyse pro Tag innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
8. Patienten mit Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (niedrig dosiertes Aspirin ≤ 100 mg/Tag ist zulässig).
9. Aktuelle oder frühere schwere Retinopathie, die nach Einschätzung des Prüfarztes oder Spezialisten nicht für die Einschreibung geeignet sind

10. Erhebliche Herz-Kreislauf-Beeinträchtigung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Schwerwiegende Arrhythmien oder Herzrhythmusstörungen, wie z. B. ein atrioventrikulärer Block Grad II-III oder ventrikuläre Arrhythmien, müssen behandelt werden.
    2. QTcF-Intervallverlängerung (nach der Fridericia-Formel): männlich >450 ms, weiblich >480 ms
    3. Akutes Koronarsyndrom, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose, Lungenthromboembolie, arterielle Thrombose, Herzinsuffizienz, Aortendissektion usw.
    4. Klasse ≥ II der New York Heart Association
    5. Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen anhaltenden Blutdruck (BP) > 140/90 mHg mit zwei oder mehr blutdrucksenkenden Behandlungen.
11. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, es sei denn, sie werden ausreichend mit Strahlentherapie und/oder chirurgischen Eingriffen (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang stabil. Geeignete Probanden müssen neurologisch asymptomatisch sein und vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis einer Kortikosteroidbehandlung erhalten haben.
12. Interstitielle Lungenerkrankung oder Strahlenpneumonie, die eine Intervention mit Glukokortikoiden erfordert
13. Frühere oder derzeit bösartige Tumoren (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, Brustkrebs oder Gebärmutterhalskrebs in situ und oberflächliches transientes Blasenzellkarzinom, das in den letzten 5 Jahren unter Kontrolle war)
14. Dauerhafte gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren, CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Substrat mit einem engen therapeutischen Fenster innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments,
15. Vorherige Behandlung mit Cabozantinib oder BRAF-Inhibitoren.
16. Hat sich nicht von Toxizitäten erholt, die durch eine vorherige Therapie mit CTCAE ≤ Grad 1 verursacht wurden (mit Ausnahme von peripherer Neuropathie ≤ Grad 2, Alopezie und anderen Ereignissen, die vom Prüfer als tolerierbar und ohne Sicherheitsrisiken beurteilt werden).
17. Aktive Hepatitis B (asymptomatische Hepatitis-B-Träger mit HBV-DNA < der unteren Grenze des Referenzbereichs), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper-positiv und HCV-RNA-positiv oder andere aktive Hepatitis, klinisch signifikante mittelschwere bis schwere Zirrhose . Eine andere prophylaktische antivirale Therapie als Interferon ist zulässig.
18. Akute bakterielle, virale oder Pilzinfektionen (jede Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert)
19. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
20. Drogen- oder Alkoholabhängige.
21. Erhebliche neurologische oder psychische Störung oder schlechte Compliance.
22. Probanden, bei denen eine orale Verabreichung nicht möglich ist oder bei denen eine Malabsorption vorliegt, wie vom Prüfer festgelegt, wie z. B. Dysphagie und Darmverschluss usw.
23. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss, Baucherguss, der eine häufige Drainage oder einen medizinischen Eingriff erfordert (klinisch signifikantes Rezidiv, das einen zusätzlichen Eingriff innerhalb von 2 Wochen nach dem Eingriff erfordert, ausgenommen Exsudatzytologie) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
24. Jegliche andere schwerwiegende systemische Erkrankungen in der Vorgeschichte oder andere Gründe, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten, sind für die Teilnahme an dieser Studie nicht qualifiziert.