Исследование ST-1898 при местно-распространенном или метастатическом дифференцированном, резистентном к радиойоду раке щитовидной железы

Критерии включения:

1. Возраст >= 18 лет
2. Ожидаемая продолжительность жизни двенадцать недель и более.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический ДОК, который невозможно удалить хирургическим путем или лучевой терапией, включая папиллярный рак щитовидной железы, фолликулярный рак щитовидной железы, рак щитовидной железы или низкодифференцированный рак щитовидной железы.
4. По крайней мере одно измеримое поражение согласно RECIST 1.1.

5. Участники должны быть устойчивыми к радиойоду (131I)/устойчивыми, как это определено хотя бы одним из следующих критериев:

   • Одно или несколько измеримых поражений, которые не демонстрируют поглощения йода при любом радиойодном сканировании.
   • Одно или несколько измеримых поражений, прогрессировавших согласно RECIST 1.1 в течение 14 месяцев после терапии 131I（3,7~7,4 ГБк или 100–200 мКи), несмотря на демонстрацию авидности радиойода во время лечения при сканировании до или после лечения.
   • Кумулятивная активность 131I > 22 ГБк или 600 мКи при последней дозе, введенной не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование.
6. У пациентов с DTC должно наблюдаться «прогрессирование» после, по крайней мере, системной терапии ИТК первой линии.
7. Доступны срезы опухолевой ткани (куски опухолевой ткани, фиксированные формалином и залитые парафином, или неокрашенный образец).
8. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
9. ТТГ-супрессивная терапия хорошо переносится при уровне тиреотропного гормона (ТТГ) <0,5 мЕд/л;

10. У пациента адекватная функция органов и костного мозга:

    • Адекватная функция костного мозга (без переливания крови или поддержки факторов роста в течение 2 недель): гемоглобин ≥ 90 г/л, абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥ 90 × 109/л;
    • Адекватная функция печени: Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН); Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН (≤ 5 × ВГН, если у участника есть метастазы в печени);
    • Адекватная функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или клиренс креатинина≥50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта;
    • Адекватная функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 ВГН (за исключением профилактического применения антикоагулянтов)
    • Адекватная сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%;
    • Участники, имеющие протеинурию ≤ 1 + или протеинурию ≥ 2 + с белком в моче < 1 г/24 часа (ч).
11. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии. Результаты планового обследования в течение соответствующего периода окна перед скринингом являются приемлемыми.
12. Женщины с детородным потенциалом и мужчины должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции (например, гормональные контрацептивы, мужские или женские презервативы или воздержание) во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины с детородным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первого исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Другие гистологические подтипы рака щитовидной железы (например, анапластическая или медуллярная карцинома щитовидной железы).
2. Известная гиперчувствительность к любому компоненту таблеток ST-1898.
3. Участники, получившие какое-либо противоопухолевое лечение в течение 4 недель или 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от более короткого времени) до первой дозы исследуемого препарата.
4. Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство, открытую биопсию или значительную травму в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
5. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
6. Эпизоды кровотечения ≥ 3 степени в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата или в настоящее время кровотечение ≥ 2 степени с высоким риском кровотечения (таким как нарушения свертываемости крови, трахеобронхиальная инфильтрация со значительным кровотечением, активный гастрит/язва двенадцатиперстной кишки и варикозное расширение вен пищевода)
7. Активное кровохарканье или кровохарканье более 0,5 чайной ложки (2,5 мл) в день в течение 2 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
8. Субъекты, получающие лечение антиагрегантами (разрешены низкие дозы аспирина <100 мг/день).
9. Текущая или предшествующая тяжелая ретинопатия, которые, по мнению исследователя или специалиста, не подходят для включения в исследование.

10. Значительные сердечно-сосудистые нарушения, включая, помимо прочего:

    1. Необходимо лечить серьезные аритмии или нарушения сердечного поведения, такие как атриовентрикулярная блокада II-III степени или желудочковая аритмия.
    2. Удлинение интервала QTcF (по формуле Фридериции): мужчины >450 мс, женщины >480 мс
    3. Острый коронарный синдром, инсульт, тромбоз глубоких вен, легочная тромбоэмболия, артериальный тромбоз, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты и т. д.
    4. Класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥ II
    5. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140/90 мг рт. ст. на фоне двух или более антигипертензивных курсов лечения.
11. Известные метастазы в головной мозг или краниально-эпидуральное заболевание, если не проводится адекватное лечение лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабильность в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты, отвечающие критериям участия, должны иметь бессимптомное неврологическое состояние и принимать стабильную дозу кортикостероидов до первой дозы исследуемого препарата.
12. Интерстициальное заболевание легких или радиационная пневмония, требующие назначения глюкокортикоидов.
13. Злокачественные опухоли в прошлом или в настоящее время (не включая немеланомный рак кожи, рак молочной железы или рак шейки матки in situ, а также поверхностный транзиторно-клеточный рак мочевого пузыря, находившийся под контролем в течение последних 5 лет)
14. Постоянное сопутствующее лечение сильными индукторами CYP3A4, ингибиторами CYP3A4 или субстратом CYP3A4 с узким терапевтическим окном в течение 2 недель до приема исследуемого препарата,
15. Предыдущее лечение кабозантинибом или ингибиторами BRAF.
16. Не вылечился от токсичности, вызванной предшествующей терапией CTCAE ≤ степени 1 (за исключением периферической нейропатии ≤ степени 2, алопеции и других явлений, которые исследователь считает переносимыми и не представляет риска для безопасности).
17. Активный гепатит B (бессимптомные носители гепатита B с ДНК HBV < нижнего предела референсного диапазона), положительный результат на антитела к вирусу гепатита C (HCV) и положительный результат на РНК HCV, или другой активный гепатит, клинически значимый цирроз печени от умеренной до тяжелой степени . Разрешена профилактическая противовирусная терапия, кроме интерферона.
18. Острые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции (любая инфекция, требующая системного лечения)
19. Женщины, беременные или кормящие грудью.
20. Зависимые от наркотиков или алкоголя.
21. Значительное расстройство неврологии или психическое заболевание или плохая комплаентность.
22. Субъектам пероральный прием невозможен или в условиях мальабсорбции, определяемых исследователем, таких как дисфагия и кишечная непроходимость и т.п.
23. Неконтролируемый плевральный выпот, выпот в перикарде, выпот в брюшной полости, требующий частого дренирования или медицинского вмешательства (клинически значимый рецидив, требующий дополнительного вмешательства в течение 2 недель после вмешательства, исключая цитологическое исследование экссудата) перед первой дозой исследуемого препарата.
24. Любая история других серьезных системных заболеваний или любая другая причина, которая может помешать участию в исследовании или помешать интерпретации результатов исследования, по мнению исследователя, не соответствует требованиям для участия в этом исследовании.