Terapêutica de Alzheimer de Próxima Geração (ENERGISE)

Será este o momento certo para utilizar abordagens de próxima geração na doença de Alzheimer (DA)? Nos últimos anos, vários grandes ensaios clínicos que testaram tratamentos para a DA falharam, reiniciando todo o campo. Os ensaios de medicamentos para a DA procuraram quase exclusivamente utilizar anticorpos direcionados às proteínas amiloide e tau mal dobradas. É digno de nota que, embora essas abordagens tenham falhado, elas foram projetadas para cobrir formas familiares e esporádicas de DA. Por outro lado, o fracasso no desenvolvimento de novos medicamentos eficazes é atribuído, mas não limitado a, à natureza altamente heterogênea da DA, com múltiplas hipóteses subjacentes e patologia multifatorial. A ideia subjacente a este projeto baseia-se no pressuposto de que distúrbios de aprendizagem e memória podem surgir quando as conexões entre os neurônios não mudam adequadamente em resposta à experiência. Assim, intervindo nos mecanismos centrais do correlato celular de aprendizagem e memória, ou seja, plasticidade sináptica, os investigadores esperam preservar algumas das funções cerebrais essenciais na DA. Ao superar os limites das abordagens terapêuticas tradicionais da DA, os investigadores usarão proteínas geneticamente codificadas (GEEPs), que os investigadores desenvolveram e testaram in vitro e em modelos murinos, para controlar sua atividade em neurônios humanos vivos, aumentando a plasticidade sináptica. Na verdade, o progresso notável e relevante na compreensão da fisiologia sináptica permite a possibilidade de prevenir ou limitar doenças cerebrais como nunca antes. Os investigadores desenvolveram GEEPs para abordar algumas das principais causas de falhas de plasticidade sináptica documentadas na DA. Assim, os GEEPs serão testados em neurônios vivos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (hiPSCs), obtidos de tecidos periféricos reprogramados de participantes com doença de Alzheimer. hiPSCs serão obtidos de fibroblastos derivados de uma biópsia de pele de participantes com DA e controles realizados sob anestesia local com punch de 4 mm. As descobertas fornecerão o primeiro estudo pré-clínico sobre o efeito de proteínas geneticamente modificadas no controle de vias essenciais implicadas na plasticidade sináptica no declínio cognitivo relacionado à DA.