Triapina em combinação com temozolomida para o tratamento de pacientes com glioblastoma recorrente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter glioma de grau 2-4 da Organização Mundial da Saúde (OMS) confirmado histologicamente, isocitrato desidrogenase (IDH) tipo selvagem (WT) (por imunohistoquímica [IHC] R132H negativo [neg] ou sequenciamento). Astrocitoma com características moleculares de glioblastoma (GBM). Diagnóstico confirmado através de testes moleculares

• Os pacientes devem ter um diagnóstico estabelecido de glioblastoma recorrente e:

  • Grupo 1 e 2: glioblastoma recorrente
  • Grupo 3: Glioblastoma recorrente cirurgicamente passível de tratamento
• Os pacientes devem ter dose estável ou decrescente de corticosteroides equivalente a ≤ 6 mg de dexametasona, por ≥ 7 dias antes do registro

• Pacientes com doença que progrediu após terapia de primeira linha padrão ou experimental (por ex. radioterapia [RT], RT mais temozolomida) com ou sem terapia de campos de tratamento de tumor (TTFields)

  • Nota: Pacientes que receberam radioterapia fracionada de primeira linha e nenhuma quimioterapia anterior (por exemplo, como prática comum para tumores não metilados MGMT), ou que participaram de um protocolo de investigação substituindo TMZ por um novo agente são elegíveis
• Os pacientes devem ser capazes de se submeter à ressonância magnética (MRI) com contraste
• Os pacientes devem ter idade ≥ 18 anos
• Os pacientes devem apresentar um status de desempenho de Karnofsky ≥ 70
• Leucócitos (glóbulos brancos [leucócitos]) ≥ 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mcL
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL (a transfusão pode ser usada para elegibilidade fora de 7 dias)
• Plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mcL (transfusão ou fator de crescimento podem ser usados ​​para elegibilidade fora de 7 dias)
• Bilirrubina total ≤ 2 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (glutamato piruvato transaminase sérica [SGPT]) ≤ 3 x LSN institucional
• Creatinina ≤ 1,5 x LSN institucional
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN
• Tempo de protrombina (TP)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou melhor

• Pacientes com potencial para engravidar (POCBP) devem concordar em usar duas formas de contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) a partir do momento do consentimento informado e durante a participação no estudo. Pacientes que podem engravidar seus parceiros devem concordar em usar contracepção adequada (método anticoncepcional hormonal ou de barreira, abstinência) a partir do momento do consentimento informado e durante a participação no estudo

  • Se uma paciente engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
  • Nota: A critério do investigador, os métodos contraceptivos aceitáveis ​​​​podem incluir abstinência total nos casos em que o estilo de vida do paciente garante a adesão. (Abstinência periódica [por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação] e abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

  • Nota: Um POCBP é qualquer pessoa com trato reprodutivo produtor de óvulos (independentemente do sexo, orientação sexual, ter sido submetida a uma laqueadura ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

    • Não foi submetido a histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral

    • Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses) (em pacientes > 45 anos de idade, na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas)

      • PoCBP potencial que pode estar na menopausa e ter < 55 anos de idade deve ter um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mUI/mL para confirmar a menopausa
      • Nota: A documentação pode incluir revisão de registros médicos, exame médico ou entrevista de histórico médico pela equipe do centro de estudo

• O paciente deve estar disposto e ser capaz de cumprir o protocolo durante o estudo e fornecer consentimento informado por escrito, assinado e datado antes do registro do estudo.

  • NOTA: Nenhum procedimento de triagem específico do estudo pode ser realizado até que o consentimento por escrito seja obtido
• Os pacientes devem ter a capacidade de compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que tenham uma malignidade anterior ou concomitante que possa interferir no tratamento ou na segurança do estudo

  • NOTA: Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis, a critério do investigador principal (PI).

• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação.

  • Exceções: a vacina e o tratamento contra a COVID-19 são permitidos, a critério do PI

• Intervalo do paciente desde a última terapia citotóxica ≥ 1 ciclo ou ≥ 2 meias-vidas biológicas, ou seja,

  • ≥ 28 dias desde o início do último ciclo de temozolomida (duração do ciclo – 28 dias)
  • ≥ 42 dias desde o início do último ciclo de lomustina ou outra nitrosoureia (duração do ciclo – 42 dias)
  • ≥ 21 dias desde o início do último ciclo de um agente direcionado a moléculas pequenas (duração do ciclo – 21 dias)
  • ≥ 42 dias desde a última infusão de bevacizumabe (duração do ciclo – 42 dias)
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química semelhante à temozolomida ou triapina
• Pacientes com medula espinhal e disseminação leptomeníngea difusa
• Pacientes com história de deficiência de G6PD ou outros distúrbios hemolíticos congênitos ou autoimunes. Todos os participantes serão avaliados quanto aos níveis G6PD antes da inscrição

• Pacientes que têm uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

  • Tem epilepsia não controlada
  • Ter uma doença intercorrente não controlada
  • Estão grávidas ou amamentando
  • Malignidade concomitante (fora do glioblastoma) que requer tratamento direcionado ao tumor
  • Infecção concomitante conhecida por herpes zoster, herpes e citomegalovírus (CMV)
  • Infecção fúngica oportunista concomitante conhecida
  • Imunodeficiência conhecida que pode levar a infecções oportunistas
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
  • Qualquer outra doença ou condição que o investigador responsável pelo tratamento considere que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo
• Pacientes grávidas ou amamentando. Pacientes grávidas são excluídas deste estudo porque a temozolomida é um agente alquilante com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com temozolomida, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com temozolomida
• Pacientes que não conseguem engolir medicação oral ou têm problemas/doenças que afetam a absorção ou medicação oral

• Pacientes com histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e/ou vírus da hepatite C (HCV). Se o paciente não tiver histórico conhecido, o teste não será realizado

  • Nota: A temozolomida é um agente imunossupressor. Pacientes com histórico conhecido de HIV, HBV e HCV e infecções oportunistas inexplicáveis ​​não são elegíveis por motivos de segurança