Triapina in combinazione con temozolomide per il trattamento di pazienti con glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere glioma di grado 2-4 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), isocitrato deidrogenasi (IDH) wild type (WT) confermato istologicamente (mediante immunoistochimica [IHC] R132H negativo [neg] o sequenziamento). Astrocitoma con caratteristiche molecolari del glioblastoma (GBM). Diagnosi confermata tramite test molecolare

• I pazienti devono avere una diagnosi consolidata di glioblastoma ricorrente e:

  • Gruppo 1 e 2: glioblastoma ricorrente
  • Gruppo 3: glioblastoma ricorrente chirurgicamente trattabile
• I pazienti devono ricevere una dose stabile o decrescente di corticosteroidi equivalente a ≤ 6 mg di desametasone, per ≥ 7 giorni prima della registrazione

• Pazienti con malattia che è progredita dopo una terapia di prima linea standard o sperimentale (ad es. radioterapia [RT], RT più temozolomide) con o senza terapia con campi di trattamento del tumore (TTFields)

  • Nota: sono idonei i pazienti che hanno ricevuto radioterapia frazionata di prima linea e nessuna precedente chemioterapia (ad esempio come pratica comune per i tumori non metilati MGMT) o che hanno partecipato a un protocollo sperimentale che sostituisce TMZ con un nuovo agente
• I pazienti devono essere in grado di sottoporsi a risonanza magnetica (MRI) con mezzo di contrasto
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni
• I pazienti devono presentare un performance status Karnofsky ≥ 70
• Leucociti (globuli bianchi [WBC]) ≥ 3.000/μL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL
• Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL (la trasfusione può essere utilizzata per l'idoneità al di fuori dei 7 giorni)
• Piastrine (PLT) ≥ 100.000/mcL (la trasfusione o il fattore di crescita possono essere utilizzati per l'idoneità al di fuori dei 7 giorni)
• Bilirubina totale ≤ 2 x limite superiore normale istituzionale (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica glutammato piruvato [SGPT]) ≤ 3 x ULN istituzionale
• Creatinina ≤ 1,5 x ULN istituzionale
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN
• Tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore

• Le pazienti in età fertile (POCBP) devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione adeguata (metodo contraccettivo ormonale o di barriera, astinenza) dal momento del consenso informato e per tutta la durata della partecipazione allo studio. Le pazienti che possono mettere incinta i propri partner devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera, astinenza) dal momento del consenso informato e per tutta la durata della partecipazione allo studio

  • Qualora una paziente dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
  • Nota: a discrezione dello sperimentatore, i metodi contraccettivi accettabili possono includere l'astinenza totale nei casi in cui lo stile di vita del paziente garantisce la compliance. (L’astinenza periodica [ad es. metodi calendario, ovulazione, sintotermici, postovulazione] e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)

  • Nota: un POCBP è qualsiasi persona con un tratto riproduttivo che produce ovuli (indipendentemente dal sesso, dall'orientamento sessuale, dall'aver subito una legatura delle tube o dal rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non è stata sottoposta a isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale

    • Ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi) (in pazienti di età > 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche)

      • I potenziali POCBP che possono essere in menopausa e hanno < 55 anni di età devono avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa
      • Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, una visita medica o un colloquio sull'anamnesi da parte del personale del centro di studio

• Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio e fornire un consenso informato scritto, firmato e datato prima della registrazione dello studio.

  • NOTA: nessuna procedura di screening specifica per lo studio può essere eseguita finché non viene ottenuto il consenso scritto
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno un tumore maligno precedente o concomitante che potrebbe interferire con il trattamento o la sicurezza dello studio

  • NOTA: i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono idonei, a discrezione dello sperimentatore principale (PI)

• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali.

  • Eccezioni: il vaccino e il trattamento contro il COVID-19 sono consentiti, a discrezione del PI

• Intervallo del paziente dall'ultima terapia citotossica ≥ 1 ciclo o ≥ 2 emivite biologiche, vale a dire

  • ≥ 28 giorni dall'inizio dell'ultimo ciclo di temozolomide (durata del ciclo: 28 giorni)
  • ≥ 42 giorni dall'inizio dell'ultimo ciclo di lomustina o altra nitrosourea (durata del ciclo: 42 giorni)
  • ≥ 21 giorni dall'inizio dell'ultimo ciclo di un agente mirato a piccole molecole (durata del ciclo: 21 giorni)
  • ≥ 42 giorni dall'ultima infusione di bevacizumab (durata del ciclo: 42 giorni)
• Pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica simile a temozolomide o triapina
• Pazienti con midollo spinale e disseminazione leptomeningea diffusa
• Pazienti con anamnesi di deficit di G6PD o altri disturbi emolitici congeniti o autoimmuni. Tutti i partecipanti verranno selezionati per i livelli di G6PD prima della registrazione

• Pazienti che presentano una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, una qualsiasi delle seguenti:

  • Soffri di epilessia incontrollata
  • Avere una malattia intercorrente incontrollata
  • Sono incinte o in allattamento
  • Tumori maligni concomitanti (esclusi glioblastomi) che richiedono un trattamento diretto contro il tumore
  • Infezione concomitante nota di herpes zoster, herpes, citomegalovirus (CMV).
  • Infezione fungina opportunistica concomitante nota
  • Immunodeficienza nota che potrebbe portare a infezioni opportunistiche
  • Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritiene possa interferire con la conformità allo studio o compromettere la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio
• Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le pazienti in gravidanza sono escluse da questo studio perché la temozolomide è un agente alchilante con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con temozolomide, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con temozolomide.
• Pazienti che non sono in grado di deglutire farmaci per via orale o che hanno problemi/malattie che influenzano l'assorbimento dei farmaci per via orale

• Pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) e/o virus dell'epatite C (HCV). Se il paziente non ha un'anamnesi nota, i test non verranno condotti

  • Nota: la temozolomide è un agente immunosoppressore. I pazienti con una storia nota di HIV, HBV e HCV e infezioni opportunistiche inspiegabili non sono idonei per motivi di sicurezza